لورازپام (Ativan) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 30 سپتامبر 1977، توسط Wyeth Pharmaceuticals)
• نام تجاری: Ativan (شناخته‌شده‌ترین نام تجاری)؛ به‌صورت ژنریک نیز عرضه می‌شود.
• مادهٔ مؤثره: Lorazepam
• روش مصرف: قرص خوراکی، محلول خوراکی، تزریق (عضلانی یا وریدی)
• رده: مشتق بنزودیازپین، ضداضطراب، آرام‌بخش و ضدتشنج
• دسته: دارویی برای درمان بیماری‌های روان‌پزشکی و عصبی؛ همچنین درمان کمکی ضدتهوع (برای پیشگیری از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی)
• تولیدکننده: Wyeth؛ در حال حاضر شرکت‌های ژنریک متعددی مانند Pfizer، Teva و Sandoz نیز آن را تولید می‌کنند.
• عرضه در ترکیه: در ترکیه مجوز دارد و با نسخه از داروخانه‌ها قابل تهیه است.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: اختلالات اضطرابی، آرام‌بخشی پیش از جراحی، استاتوس اپی‌لپتیکوس (درمان اورژانسی حملات صرعی)، تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی

لورازپام (Ativan) چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

لورازپام دارویی از گروه بنزودیازپین‌هاست که بر دستگاه عصبی مرکزی اثر مهاری دارد. در بالین بیشتر برای درمان اختلالات اضطرابی، ایجاد آرام‌بخشی کوتاه‌مدت، کنترل حملات صرعی و به‌عنوان درمان کمکی در مواردی مانند تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی استفاده می‌شود. این دارو هم در مصرف حاد و هم در مصرف کوتاه‌مدت مؤثر است. دارویی نسخه‌ای است و به‌دلیل قابلیت ایجاد وابستگی باید با احتیاط مصرف شود.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

لورازپام با تقویت اثر یک پیام‌رسان عصبی مهاری به نام GABA (گاما آمینوبوتیریک اسید) عمل می‌کند. با اتصال به گیرنده‌های GABA-A در مغز، حساسیت این گیرنده‌ها به GABA را افزایش می‌دهد. این اتصال ورود یون‌های کلر بیشتری را به داخل سلول در پی دارد و تحریک‌پذیری نورون‌ها کاهش می‌یابد. در نتیجه، مهاری عمومی در دستگاه عصبی ایجاد می‌شود. به کمک این سازوکار، لورازپام اثرات آرام‌بخش، ضداضطراب، ضدتشنج و شل‌کنندهٔ عضلانی دارد.

مدت اثر دارو متوسط است؛ نیمه‌عمر پلاسمایی آن معمولاً بین 10–20 ساعت متغیر است. در کبد متابولیزه می‌شود، اما برخلاف برخی بنزودیازپین‌های دیگر متابولیت فعال تولید نمی‌کند؛ این ویژگی به‌ویژه در سالمندان و بیماران با عملکرد ضعیف کبد، نمایهٔ فارماکوکینتیکی قابل‌پیش‌بینی‌تری ایجاد می‌کند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 30 سپتامبر 1977: شکل قرص خوراکی برای درمان کوتاه‌مدت اختلالات اضطرابی تأیید شد.
• 25 ژوئیهٔ 1980: شکل تزریقی برای درمان استاتوس اپی‌لپتیکوس و آرام‌بخشی پیش از جراحی تأیید شد.
• 27 اوت 2021: کپسول لورازپام با رهش طولانی به نام Loreev XR برای درمان اختلالات اضطرابی در بزرگسالان تأیید شد.

مجوز در ترکیه

لورازپام در ترکیه از سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه (TİTCK) وابسته به وزارت بهداشت مجوز گرفته است. به‌ویژه قرص Ativan Expidet با دوز 2.5 mg توسط شرکت Pfizer با مجوز به بازار عرضه می‌شود.

موارد مصرف درمانی

موارد مصرف درمانی تأییدشدهٔ لورازپام در ترکیه عبارت‌اند از:

• اختلالات اضطرابی: برای درمان کوتاه‌مدت علائم اضطراب استفاده می‌شود.
• اضطراب مرتبط با افسردگی: در درمان کوتاه‌مدت اضطراب همراه با علائم افسردگی مؤثر است.
• پیش‌داروی جراحی: برای آرام‌بخشی پیش از جراحی استفاده می‌شود.
• تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی: در درمان پیشگیرانه و علامتی تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی سرطان، علاوه بر داروهای استاندارد ضدتهوع استفاده می‌شود.

وضعیت پوشش هزینه

لورازپام برای موارد مصرف مشخصی تحت پوشش سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) قرار گرفته است. بااین‌حال این پوشش به شرط تجویز دارو با نسخهٔ سبز و مصرف مطابق با موارد مصرف مربوطه معتبر است.

قیمت: قیمت قرص Ativan با دوز 1 mg برابر 159.49 TL و قرص Ativan با دوز 2.5 mg برابر 284.26 TL است.

سازوکار مقاومت

• تنظیم گیرندهٔ GABA-A: لورازپام با اتصال به جایگاه اتصال بنزودیازپین در مجموعهٔ گیرندهٔ GABA-A، اثر GABA را افزایش می‌دهد. اما در مصرف طولانی‌مدت ممکن است کاهش تنظیم گیرنده‌های GABA-A (کاهش تعداد گیرنده‌ها) یا کاهش حساسیت گیرنده (حساسیت‌زدایی) ایجاد شود. این وضعیت برای ایجاد همان اثر به اتصال مقدار بیشتری از دارو نیاز دارد و در بالین به‌صورت کاهش اثربخشی (تحمل دارویی) ظاهر می‌شود.
• سازگاری و جبران نورونی: دستگاه عصبی مرکزی در برابر افزایش مداوم فعالیت GABA پاسخ هم‌ایستایی می‌دهد. این پاسخ‌ها شامل افزایش فعالیت سامانه‌های تحریکی مانند گلوتامات است, و سازگاری‌هایی در جهت بازگرداندن تعادل نورونی. به‌دلیل این سازوکارهای سازگاری، اثر لورازپام با گذشت زمان ضعیف می‌شود.
• تغییرات فارماکوکینتیکی: لورازپام در کبد متابولیزه می‌شود اما متابولیت فعال تولید نمی‌کند. به‌دلیل این ویژگی، تحمل فارماکوکینتیکی نادرتر است. بااین‌حال در مصرف مزمن، سازگاری آنزیم‌های کبدی یا تفاوت‌های فردی ممکن است تا حدی اثرگذار باشند.
• وابستگی روانی و مقاومت ادراک‌شده: برخی بیماران، به‌ویژه در اختلالات اضطرابی، ممکن است از نظر روانی به دارو وابسته شوند. این افراد ممکن است با تصور کاهش اثر دارو، دوز بالاتری درخواست کنند؛ این وضعیت می‌تواند احساس ذهنی «مقاومت» ایجاد کند.

جذب

• در مصرف خوراکی به‌سرعت و به‌خوبی جذب می‌شود.
• فراهمی زیستی آن تقریباً بیش از %90 است.
• معمولاً طی 1–2 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می‌رسد.
• مصرف همراه غذا تأثیر معناداری بر جذب آن ندارد.

توزیع

• به میزان %85–90 به پروتئین‌های پلاسما، به‌ویژه آلبومین، متصل می‌شود.
• حجم توزیع (Vd): حدود 1.3 L/kg
• به‌سرعت از سد خونی‌مغزی عبور می‌کند؛ بنابراین اثرات مرکزی آن، مانند اثر ضداضطراب و آرام‌بخش، در مدت کوتاهی آغاز می‌شوند.
• همچنین می‌تواند از جفت عبور کند و وارد شیر مادر شود؛ بنابراین در بارداری و شیردهی باید با احتیاط استفاده شود.

متابولیسم

• در کبد متابولیزه می‌شود.
• برخلاف بسیاری از بنزودیازپین‌های دیگر، لورازپام متابولیسم فاز I (اکسیداسیون) را طی نمی‌کند.
• در عوض، از طریق گلوکورونیداسیون فاز II به متابولیتی به نام لورازپام‌گلوکورونید تبدیل می‌شود که از نظر دارویی غیرفعال است.
• این وضعیت به‌ویژه در سالمندان و افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبد، نمایهٔ فارماکوکینتیکی قابل‌پیش‌بینی‌تر و ایمن‌تری فراهم می‌کند.

دفع

• لورازپام و متابولیت آن عمدتاً از طریق ادرار دفع می‌شوند (حدود %88 طی 96 ساعت از راه ادرار).
• بخش کوچکی ممکن است با مدفوع دفع شود.
• نیمه‌عمر حذف پلاسمایی معمولاً بین 10–20 ساعت است.
• این مدت در سالمندان و افراد مبتلا به نارسایی کلیه یا کبد ممکن است طولانی‌تر شود.

محدودهٔ دوز

• اختلال اضطرابی: 1–3 mg در روز (در دوزهای تقسیم‌شده)، 10 mg در روز
• آرام‌بخشی پیش از جراحی: 2–4 mg (خوراکی یا i.m.)
• استاتوس اپی‌لپتیکوس (اورژانس): 4 mg به‌صورت i.v. (با سرعت 2 mg/min)، در صورت نیاز تکرار هر 10–15 دقیقه؛ مجموعاً 8 mg (معمولاً)
• دوز آغازین توصیه‌شدهٔ لورازپام (Ativan®) برای پیشگیری از تهوع و استفراغ انتظاری که ممکن است پیش از شیمی‌درمانی ایجاد شود: قرص خوراکی 0.5 تا 1 mg، یک شب پیش از شیمی‌درمانی یا حدود یک تا دو ساعت پیش از آن.
• دوز آغازین توصیه‌شدهٔ لورازپام (Ativan®) برای درمان تهوع و استفراغ پس از شیمی‌درمانی: قرص خوراکی 0.5 تا 1 mg که در صورت نیاز هر 8 ساعت از راه دهان مصرف می‌شود.
• ازآنجاکه لورازپام خطر وابستگی و تحمل دارویی دارد، مصرف طولانی‌مدت یا دوز بالای آن باید با دقت پایش شود.
• نباید به‌طور ناگهانی قطع شود؛ باید با کاهش تدریجی دوز کنار گذاشته شود، به‌ویژه پس از مصرف بیش از 2 هفته.
• داروی نیازمند نسخهٔ سبز در ترکیه است و فقط با نسخهٔ پزشک تحویل داده می‌شود.

تداخل‌های دارویی

• تداخل با داروهای مهارکنندهٔ دستگاه عصبی مرکزی: خطر آرام‌بخشی، سرکوب تنفس، اختلال هوشیاری و کما افزایش می‌یابد. اپیوئیدها (مانند مورفین، فنتانیل و اکسی‌کودون), دیگر بنزودیازپین‌ها (مانند دیازپام و آلپرازولام), الکل, داروهای ضدروان‌پریشی (مانند هالوپریدول و ریسپریدون), داروهای خواب‌آور (مانند زولپیدم), باربیتورات‌ها (مانند فنوباربیتال), داروهای بیهوشی. این ترکیب‌ها ممکن است خطر آرام‌بخشی بیش‌ازحد ایجاد کنند که به سرکوب تنفس و مرگ بینجامد. مصرف هم‌زمان باید فقط در موارد کاملاً ضروری و با دوزهای پایین انجام شود.
• تداخل با داروهای ضدتشنج: داروهایی مانند فنی‌توئین و کاربامازپین ممکن است اثر مرکزی لورازپام را افزایش دهند یا سطح دارو را تغییر دهند. اسید والپروئیک می‌تواند گلوکورونیداسیون لورازپام را مهار کند و سطح پلاسمایی آن افزایش یابد. این نوع تداخل‌ها ممکن است عوارض عصبی و آرام‌بخشی را بیشتر کنند.
• تداخل با آنزیم‌های CYP450 (غیرمستقیم): لورازپام عمدتاً از طریق گلوکورونیداسیون فاز II متابولیزه می‌شود؛ بنابراین با آنزیم‌های CYP450 مستقیماً تداخل ندارد. بااین‌حال برخی داروهای مهارکنندهٔ گلوکورونیداسیون، مانند والپروات، ممکن است سطح لورازپام را افزایش دهند.
• تداخل با داروهای ضدافسردگی: SSRI/SNRIها (مانند فلوکستین، سرترالین و ونلافاکسین): ممکن است اثرات آرام‌بخشی افزایش یابد. داروهای ضدافسردگی سه‌حلقه‌ای (مانند آمی‌تریپتیلین): بار آنتی‌کولینرژیک و خطر سرکوب مرکزی افزایش می‌یابد.
• دیگر تداخل‌ها: الکل، آرام‌بخشی و سرکوب تنفس را به‌شدت افزایش می‌دهد. شل‌کننده‌های عضلانی تون عضله را بیشتر کاهش می‌دهند و خطر زمین‌خوردن بالا می‌رود. قرص‌های پیشگیری از بارداری ممکن است سطح لورازپام را اندکی افزایش دهند. آنتی‌هیستامین‌ها ممکن است اثر آرام‌بخشی را بیشتر کنند.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• خطر وابستگی و تحمل دارویی: لورازپام می‌تواند وابستگی روانی و جسمی ایجاد کند. به‌ویژه در مصرف طولانی‌مدت (>2–4 هفته) و دوز بالا ممکن است تحمل دارویی ایجاد شود. در صورت قطع ناگهانی، علائم ترک مانند اضطراب، بی‌خوابی، بی‌قراری و تشنج ممکن است ظاهر شوند. دارو باید کوتاه‌مدت و با دوز پایین مصرف شود و در صورت نیاز، با کاهش تدریجی دوز قطع شود.
• مصرف در سالمندان: حساسیت به دارو در سالمندان افزایش می‌یابد. خطر زمین‌خوردن، گیجی، دلیریوم و سرکوب تنفس بالاست. دوز آغازین معمولاً باید نصف دوز باشد؛ برای مثال 0.5–1 mg در روز.
• نارسایی تنفسی / آپنهٔ خواب: لورازپام ممکن است سرکوب تنفس را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریه، آپنهٔ انسدادی خواب یا نشانگان کم‌تهویه باید احتیاط شود.
• اختلالات روان‌پزشکی: اگر افسردگی نیز وجود داشته باشد، لورازپام ممکن است خطر خودکشی را افزایش دهد. در روان‌پریشی مؤثر نیست و مصرف آن به‌تنهایی مناسب نیست. اثر متناقض مانند تحریک‌پذیری، خشم و بی‌قراری به‌ندرت ممکن است دیده شود.
• نارسایی کبد و کلیه: لورازپام متابولیت فعال تولید نمی‌کند و فقط گلوکورونیداسیون را طی می‌کند؛ بنابراین در بیماران مبتلا به نارسایی کبد معمولاً ایمن‌تر است. بااین‌حال در اختلال شدید عملکرد کلیه ممکن است دفع کند شود و تنظیم دوز لازم باشد.
• مصرف هم‌زمان با الکل و دیگر آرام‌بخش‌ها: اثرات هم‌افزا هستند و ممکن است خطر آرام‌بخشی شدید، سرکوب تنفس و کما ایجاد شود. مصرف الکل به‌هیچ‌وجه توصیه نمی‌شود.
• بارداری و شیردهی: ردهٔ بارداری: D. مصرف در اواخر بارداری ممکن است در نوزاد سرکوب تنفس، کاهش تون عضلانی و نشانگان ترک ایجاد کند. وارد شیر مادر می‌شود و مصرف آن در شیردهی توصیه نمی‌شود.
• رانندگی و ایمنی کار: ممکن است توجه، هماهنگی و زمان واکنش را مختل کند. برای کارهای نیازمند توجه، مانند رانندگی و کار با دستگاه‌ها، ایمن نیست.
• نیاز به نسخهٔ سبز: در ترکیه مشمول نسخهٔ سبز است و باید فقط تحت نظر پزشک تحویل داده شود.

عوارض جانبی

شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده در بروشور داروی لورازپام (Ativan) یا اطلاعات تجویز عبارت‌اند از:

• خستگی
• سرگیجه
• ضعف
• خواب‌آلودگی
• گیجی
• افسردگی
• کاهش یا اختلال حافظه
• دشواری در حفظ تعادل

نکته: لورازپام ممکن است عدم تعادل ایجاد کند و خطر زمین‌خوردن را افزایش دهد.

نکته: درصدهای دقیق بیمارانی که عوارض جانبی لورازپام را تجربه می‌کنند مشخص نیست؛ زیرا این دارو در گروه‌های بسیار متفاوت بیماران و در کارآزمایی‌های بالینی گوناگون مصرف شده است.