Lorazepam (Ativan) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 30 Eylül 1977 , Wyeth Pharmaceuticals tarafından)
- Ticari Adı: Ativan (en bilinen ticari adı), ayrıca jenerik olarak da satılmaktadır.
- Etken Madde: Lorazepam
- Uygulama Şekli: Oral tablet, Oral solüsyon, Enjeksiyon (intramüsküler veya intravenöz)
- Sınıfı: Benzodiazepin türevi, Anksiyolitik (anksiyete giderici), sedatif, antikonvülsan
- Kategori: Psikiyatrik ve nörolojik hastalık tedavisinde kullanılan ilaç. Antiemetik destek olarak (kemoterapiye bağlı bulantı-kusmayı önlemek için)
- Üretici: Wyeth. Şu anda birçok jenerik üretici firma (Pfizer, Teva, Sandoz vb.)
- Türkiye Dağılımı: Türkiye'de ruhsatlıdır ve eczanelerden reçeteyle temin edilebilir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Anksiyete bozuklukları, Ameliyat öncesi sedasyon, Status epileptikus (epileptik nöbetlerin acil tedavisi), Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma
Lorazepam (Ativan) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Lorazepam, merkezi sinir sistemi üzerinde baskılayıcı etkiler gösteren, benzodiazepin sınıfına ait bir ilaçtır. Klinik olarak en sık anksiyete bozukluklarının tedavisinde, kısa süreli sedasyon sağlamada, epileptik nöbetlerin kontrol altına alınmasında ve kemoterapiye bağlı bulantı-kusma gibi durumlarda destekleyici tedavi olarak kullanılır. Hem akut hem de kısa süreli kullanımda etkili bir ajandır. Reçete ile verilen, bağımlılık potansiyeli nedeniyle dikkatli kullanılması gereken bir ilaçtır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Lorazepam, GABA (gamma-aminobütirik asit) adı verilen inhibitör bir nörotransmitterin etkisini artırarak çalışır. Beyindeki GABA-A reseptörlerine bağlanarak bu reseptörlerin GABA’ya duyarlılığını artırır. Bu bağlanma, hücre içine daha fazla klor iyonu girişiyle sonuçlanır ve nöronların uyarılabilirliği azalır. Böylece, sinir sisteminde genel bir baskılanma meydana gelir. Bu mekanizma sayesinde lorazepam, sedatif (yatıştırıcı), anksiyolitik (kaygı giderici), antikonvülsan (nöbet önleyici) ve kas gevşetici etkiler gösterir.
İlacın etki süresi orta düzeydedir; plazma yarı ömrü genellikle 10–20 saat arasında değişir. Karaciğerde metabolize edilir, ancak bazı diğer benzodiazepinlerin aksine aktif metabolit oluşturmaz, bu da özellikle yaşlı ve karaciğer fonksiyonları zayıflamış hastalarda daha öngörülebilir bir farmakokinetik profil sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 30 Eylül 1977: Oral tablet formu, anksiyete bozukluklarının kısa süreli tedavisi için onaylandı.
- 25 Temmuz 1980: Enjeksiyon formu, status epileptikus tedavisi ve ameliyat öncesi sedasyon amacıyla onaylandı.
- 27 Ağustos 2021: Loreev XR adlı uzatılmış salınımlı lorazepam kapsülü, yetişkinlerde anksiyete bozukluklarının tedavisi için onaylandı.
Türkiye Ruhsatı
Lorazepam, Türkiye'de Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından ruhsatlandırılmıştır. Özellikle Ativan Expidet 2,5 mg tablet formu, Pfizer firması tarafından ruhsatlı olarak piyasaya sunulmaktadır.
Terapötik Endikasyonlar
Lorazepam'ın Türkiye'de onaylanmış terapötik endikasyonları şunlardır:
- Anksiyete Bozuklukları: Anksiyete semptomlarının kısa süreli tedavisinde kullanılır.
- Depresyona Bağlı Anksiyete: Depresif semptomlara eşlik eden anksiyetenin kısa süreli tedavisinde etkilidir.
- Cerrahi Premedikasyon: Ameliyat öncesi sedasyon amacıyla kullanılır.
- Kemoterapiye Bağlı Bulantı ve Kusma: Kanser kemoterapisine bağlı mide bulantısı ve kusmanın profilaktik ve semptomatik tedavisinde, standart antiemetik ilaçlara ek olarak kullanılır.
Geri Ödeme Durumu
Lorazepam, Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından belirli endikasyonlar dahilinde geri ödeme kapsamına alınmıştır. Ancak, bu geri ödeme, ilacın yeşil reçete ile reçete edilmesi ve ilgili endikasyonlara uygun kullanımı şartıyla geçerlidir.
Fiyat: Ativan 1 mg tablet 159.49 TL, Ativan 2.5 mg tablet 284.26 TL dir.
Direnç Mekanizması
- GABA-A Reseptör Regülasyonu: Lorazepam, GABA-A reseptör kompleksindeki benzodiazepin bağlanma bölgesine bağlanarak GABA'nın etkisini artırır. Ancak uzun süreli kullanımda:GABA-A reseptörlerinin down-regülasyonu (reseptör sayısının azalması) veyareseptör duyarlılığında azalma (desensitizasyon) gelişebilir. Bu durum, ilacın aynı etkiyi göstermesi için daha fazla miktarda bağlanmasını gerektirir ve klinikte azalmış etkinlik (tolerans) olarak kendini gösterir.
- Nöronal Adaptasyon ve Kompansasyon: Merkezi sinir sistemi, sürekli GABA aktivitesi artışı karşısında homeostatik yanıt verir. Bu yanıtlar; Eksitatör sistemlerin (glutamat vb.) aktivitesinde artış, nöronal dengeyi eski haline getirme yönünde adaptasyonlar. Bu adaptif mekanizmalar nedeniyle lorazepam’ın etkisi zamanla zayıflar.
- Farmakokinetik Değişiklikler: Lorazepam karaciğerde metabolize edilir ancak aktif metabolit üretmez. Bu özelliği nedeniyle farmakokinetik tolerans daha nadir görülür. Ancak kronik kullanımda karaciğer enzimlerinin uyumu veya bireysel farklılıklar az da olsa etkili olabilir.
- Psikolojik Bağlılık ve Algılanan Direnç: Bazı hastalar, özellikle anksiyete bozukluklarında, psikolojik olarak ilaca bağlı hale gelebilir. Bu kişiler ilacın etkisinin azaldığını düşünerek daha yüksek doz talep edebilir; bu da subjektif bir “direnç” hissine neden olabilir.
Emilim
- Oral yoldan alındığında hızla ve iyi derecede emilir.
- Biyoyararlanımı yaklaşık %90’ın üzerindedir.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna genellikle 1–2 saat içinde ulaşılır.
- Besinle birlikte alımı emilimini anlamlı şekilde etkilemez.
Dağılım
- Plazma proteinlerine %85–90 oranında bağlanır (özellikle albümin).
- Dağılım hacmi (Vd): yaklaşık 1.3 L/kg
- Kan-beyin bariyerini hızlı şekilde geçer, bu yüzden santral etkileri (anksiyolitik, sedatif vb.) kısa sürede başlar.
- Ayrıca plasentadan geçebilir ve anne sütüne geçer, bu nedenle gebelik ve emzirme dönemlerinde dikkatli kullanılmalıdır.
Metabolizma
- Karaciğerde metabolize edilir.
- Diğer birçok benzodiazepinden farklı olarak, lorazepam faz I (oksidasyon) metabolizmasına uğramaz.
- Bunun yerine faz II glukuronidasyon yoluyla lorazepam-glukuronid adlı farmakolojik olarak etkisiz bir metabolite dönüştürülür.
- Bu durum, özellikle yaşlı hastalarda ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan bireylerde daha öngörülebilir ve güvenli bir farmakokinetik profil sağlar.
Atılım
- Lorazepam ve metaboliti ağırlıklı olarak idrarla atılır (yaklaşık %88’i 96 saat içinde idrarla).
- Küçük bir kısmı dışkı ile atılabilir.
- Plazma eliminasyon yarı ömrü: genellikle 10–20 saat arasındadır.
- Yaşlılarda ve böbrek/karaciğer yetmezliği olanlarda bu süre uzayabilir.
Doz Aralığı
- Anksiyete Bozukluğu; 1–3 mg/gün (bölünmüş dozlarda) 10 mg/gün
- Ameliyat Öncesi Sedasyon; 2–4 mg (oral ya da i.m.)
- Status Epileptikus (Acil Durum); 4 mg i.v. (2 mg/dk hızla), gerekirse 10–15 dakikada bir tekrar, Toplam 8 mg (genellikle)
- Kemoterapi öncesi gelişebilecek beklentiye bağlı bulantı ve kusmayı önlemek amacıyla lorazepam (Ativan®) için önerilen başlangıç dozu: Kemoterapiden bir gece önce veya kemoterapiden yaklaşık bir ila iki saat önce ağızdan alınan 0.5 ila 1 mg oral tablet.
- Kemoterapiden sonra ortaya çıkan bulantı ve kusmayı tedavi etmek için lorazepam (Ativan®) için önerilen başlangıç dozu: Gerektiğinde her 8 saatte bir ağızdan alınan 0.5 ila 1 mg oral tablet.
- Lorazepam bağımlılık ve tolerans riski taşıdığından uzun süreli veya yüksek doz kullanımı dikkatle izlenmelidir.
- Aniden kesilmemeli, yavaşça doz azaltılarak bırakılmalıdır (özellikle 2 haftadan uzun süreli kullanım sonrası).
- Yeşil reçeteli ilaçtır, yalnızca doktor reçetesiyle verilir.
İlaç Etkileşimleri
- Santral Sinir Sistemi Depresanlarıyla Etkileşim: Sedasyon, solunum depresyonu, bilinç bozukluğu, koma riski artar.Opioidler (ör. morfin, fentanil, oksikodon), Diğer benzodiazepinler (örn. diazepam, alprazolam), Alkol, Antipsikotikler (örn. haloperidol, risperidon), Hipnotikler (örn. zolpidem), Barbitüratlar (örn. fenobarbital), Anestezik ajanlar. Bu kombinasyonlar solunum depresyonu ve ölümle sonuçlanabilecek aşırı sedasyon riski yaratabilir. Eşzamanlı kullanımlar sadece çok gerekli durumlarda ve düşük dozlarla yapılmalıdır.
- Antikonvülsanlarla Etkileşim: Fenitoin, karbamazepin gibi ilaçlar, lorazepamın santral etkisini artırabilir veya ilaç düzeylerini değiştirebilir. Valproik asit, lorazepamın glukuronidasyonunu inhibe edebilir ve plazma düzeyi yükselebilir. Bu tür etkileşimler nörolojik yan etkileri ve sedasyonu artırabilir.
- CYP450 Enzimleri ile Etkileşim (Dolaylı): Lorazepam esas olarak faz II glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir, bu nedenle CYP450 enzimleriyle doğrudan etkileşmez. Ancak glukuronidasyon inhibisyonu yapan bazı ilaçlar (ör. valproat) lorazepam düzeylerini yükseltebilir.
- Antidepresanlarla Etkileşim: SSRI/SNRI’lar (ör. fluoksetin, sertralin, venlafaksin): Sedatif etkiler artabilir.Trisiklik antidepresanlar (ör. amitriptilin): Antikolinerjik yük ve santral baskılanma riski artar.
- Diğer Etklileşimler: Alkol ile sedasyon ve solunum baskısı dramatik şekilde artar.Kas gevşeticiler, kas tonusunu daha fazla düşürür, düşme riski yükselir. Doğum kontrol hapları ile lorazepam düzeyinde hafif artış olabilir. Antihistaminikler ile sedasyon etkisi artabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Bağımlılık ve Tolerans Riski: Lorazepam, psikolojik ve fiziksel bağımlılık yapabilir. Özellikle uzun süreli (>2–4 hafta) ve yüksek doz kullanımda tolerans gelişebilir.Yoksunluk belirtileri (anksiyete, uykusuzluk, huzursuzluk, konvülsiyon) aniden kesilmesi durumunda ortaya çıkabilir. Kısa süreli ve düşük dozda kullanılmalı. Gerekirse doz yavaşça azaltılarak bırakılmalıdır.
- Yaşlı Hastalarda Kullanım: Yaşlılarda ilaca karşı duyarlılık artar.Düşme, konfüzyon, deliryum ve solunum baskılanması riski yüksektir.Başlangıç dozu genellikle yarı doz olmalıdır (örneğin 0.5–1 mg/gün).
- Solunum Yetmezliği / Uyku Apnesi: Lorazepam, solunum depresyonunu artırabilir. KOAH, obstrüktif uyku apnesi veya hipoventilasyon sendromu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
- Psikiyatrik Bozukluklar: Depresyon eşlik ediyorsa, lorazepam intihar riskini artırabilir.Psikozlarda etkili değildir; tek başına kullanılması uygun değildir.Paradoksal etki (ajitasyon, öfke, huzursuzluk) nadiren görülebilir.
- Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği: Lorazepam, aktif metabolit üretmez ve sadece glukuronidasyona uğrar ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda genellikle daha güvenlidir. Ancak böbrek fonksiyonları ciddi bozuksa atılım yavaşlayabilir ve doz ayarı gerekebilir.
- Alkol ve Diğer Sedatiflerle Birlikte Kullanım: Etkiler sinerjisttir ve şiddetli sedasyon, solunum baskısı, koma riski oluşabilir. Alkol alımı kesinlikle önerilmez.
- Gebelik ve Emzirme: Gebelik kategorisi: D. Gebeliğin son döneminde kullanımı yeni doğanda solunum baskısı, hipotoni ve yoksunluk sendromu yapabilir. Anne sütüne geçer ve emzirme döneminde kullanımı önerilmez.
- Araç Kullanımı ve İş Güvenliği: Dikkat, koordinasyon ve reaksiyon süresini bozabilir. Araç, makine kullanımı gibi dikkat gerektiren işlerde güvenli değildir.
- Yeşil Reçete Gereksinimi: Türkiye’de yeşil reçeteye tabidir ve sadece doktor kontrolünde verilmelidir.
Yan Etkiler
Lorazepam (Ativan) ilaç prospektüsünde (reçete bilgileri) en sık bildirilen yan etkiler şunlardır:
- Yorgunluk
- Baş dönmesi
- Halsizlik
- Uyuşukluk (uyku hali)
- Zihin karışıklığı
- Depresyon
- Hafıza kaybı veya bozulması
- Denge sağlamakta zorluk
Not: Lorazepam, dengesizlik yaratabilir ve düşme riskini artırabilir.
Not: Lorazepamın yan etkilerini kaç hastanın yaşayacağına dair kesin yüzdeler bilinmemektedir; çünkü bu ilaç çok farklı hasta gruplarında ve çeşitli klinik çalışmalarda kullanılmıştır.
