Was ist Lorazepam (Ativan)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 30. September 1977, durch Wyeth Pharmaceuticals)
• Handelsname: Ativan (bekanntester Handelsname), auch als Generikum erhältlich.
• Wirkstoff: Lorazepam
• Anwendungsform: Tabletten und Lösung zum Einnehmen, Injektion (intramuskulär oder intravenös)
• Klasse: Benzodiazepin-Derivat, Anxiolytikum (angstlösend), Sedativum, Antikonvulsivum
• Kategorie: Arzneimittel zur Behandlung psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen. Unterstützendes Antiemetikum zur Vorbeugung chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen
• Hersteller: Wyeth. Heute zahlreiche Generikahersteller wie Pfizer, Teva und Sandoz
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei zugelassen und in Apotheken auf Rezept erhältlich.
• Zugelassene Krebsindikationen: Angststörungen, präoperative Sedierung, Status epilepticus (Notfallbehandlung epileptischer Anfälle), chemotherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen

Was ist Lorazepam (Ativan)? Wie wirkt es?

Lorazepam gehört zu den Benzodiazepinen und wirkt dämpfend auf das zentrale Nervensystem. Klinisch wird es am häufigsten zur Behandlung von Angststörungen, zur kurzzeitigen Sedierung, zur Kontrolle epileptischer Anfälle und als unterstützende Behandlung bei chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen eingesetzt. Es wirkt sowohl bei akuter als auch bei kurzfristiger Anwendung. Das verschreibungspflichtige Arzneimittel muss wegen seines Abhängigkeitspotenzials vorsichtig angewendet werden.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

Lorazepam verstärkt die Wirkung des hemmenden Neurotransmitters GABA (Gamma-Aminobuttersäure). Es bindet an GABA-A-Rezeptoren im Gehirn und erhöht deren Empfindlichkeit gegenüber GABA. Dadurch strömen mehr Chloridionen in die Zelle ein und die Erregbarkeit der Nervenzellen sinkt. So wird das Nervensystem insgesamt gedämpft. Auf diesem Mechanismus beruhen die sedierende (beruhigende), anxiolytische (angstlösende), antikonvulsive (anfallshemmende) und muskelentspannende Wirkung von Lorazepam.

Die Wirkdauer ist mittellang; die Plasmahalbwertszeit liegt meist zwischen 10–20 Stunden. Es wird in der Leber metabolisiert, bildet aber anders als manche anderen Benzodiazepine keine aktiven Metaboliten. Dies ermöglicht insbesondere bei älteren Patienten und eingeschränkter Leberfunktion ein besser vorhersehbares pharmakokinetisches Profil.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 30. September 1977: Die Tablettenform wurde zur kurzfristigen Behandlung von Angststörungen zugelassen.
• 25. Juli 1980: Die Injektionsform wurde zur Behandlung des Status epilepticus und zur präoperativen Sedierung zugelassen.
• 27. August 2021: Die Lorazepam-Kapsel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung Loreev XR wurde zur Behandlung von Angststörungen bei Erwachsenen zugelassen.

Zulassung in der Türkei

Lorazepam ist in der Türkei durch die Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde (TİTCK) des Gesundheitsministeriums zugelassen. Insbesondere Ativan Expidet 2,5 mg Tabletten werden von Pfizer mit Zulassung vertrieben.

Therapeutische Indikationen

Die in der Türkei zugelassenen therapeutischen Indikationen von Lorazepam sind:

• Angststörungen: Zur kurzfristigen Behandlung von Angstsymptomen.
• Angst im Zusammenhang mit Depression: Wirksam zur kurzfristigen Behandlung von Angst, die depressive Symptome begleitet.
• Chirurgische Prämedikation: Zur Sedierung vor einer Operation.
• Chemotherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen: Zusätzlich zu Standardantiemetika zur prophylaktischen und symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen durch eine Krebschemotherapie.

Erstattungsstatus

Lorazepam wird von der türkischen Sozialversicherung SGK für bestimmte Indikationen erstattet. Voraussetzung sind jedoch eine Verordnung auf grünem Rezept und eine Anwendung entsprechend den jeweiligen Indikationen.

Preis: Ativan 1 mg Tabletten: 159,49 TL; Ativan 2,5 mg Tabletten: 284,26 TL.

Resistenzmechanismen

• Regulation der GABA-A-Rezeptoren: Lorazepam bindet an die Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA-A-Rezeptorkomplexes und verstärkt dadurch die GABA-Wirkung. Bei langfristiger Anwendung können jedoch eine Herunterregulation der GABA-A-Rezeptoren (Abnahme ihrer Zahl) oder eine verringerte Rezeptorempfindlichkeit (Desensibilisierung) entstehen. Damit muss mehr Arzneimittel binden, um die gleiche Wirkung zu erreichen; klinisch zeigt sich dies als verringerte Wirksamkeit (Toleranz).
• Neuronale Anpassung und Kompensation: Auf eine dauerhaft erhöhte GABA-Aktivität reagiert das zentrale Nervensystem homöostatisch. Dazu gehören eine verstärkte Aktivität erregender Systeme wie Glutamat, Anpassungen zur Wiederherstellung des neuronalen Gleichgewichts. Aufgrund dieser Anpassungsmechanismen lässt die Wirkung von Lorazepam mit der Zeit nach.
• Pharmakokinetische Veränderungen: Lorazepam wird in der Leber metabolisiert, bildet jedoch keine aktiven Metaboliten. Daher tritt eine pharmakokinetische Toleranz seltener auf. Bei chronischer Anwendung können Anpassungen der Leberenzyme oder individuelle Unterschiede dennoch einen geringen Einfluss haben.
• Psychische Abhängigkeit und wahrgenommene Resistenz: Manche Patienten können psychisch vom Arzneimittel abhängig werden, insbesondere bei Angststörungen. Sie empfinden seine Wirkung als nachlassend und verlangen höhere Dosen; daraus kann ein subjektives Gefühl der „Resistenz“ entstehen.

Resorption

• Wird nach oraler Einnahme rasch und gut resorbiert.
• Die Bioverfügbarkeit liegt ungefähr über 90%.
• Die maximale Plasmakonzentration wird meist innerhalb von 1–2 Stunden erreicht.
• Die Einnahme mit Nahrung beeinflusst die Resorption nicht wesentlich.

Verteilung

• Bindet zu 85–90% an Plasmaproteine, insbesondere Albumin.
• Verteilungsvolumen (Vd): etwa 1,3 L/kg
• Überwindet die Blut-Hirn-Schranke rasch, weshalb zentralnervöse Wirkungen wie Angstlösung und Sedierung schnell einsetzen.
• Kann auch die Plazenta passieren und geht in die Muttermilch über; deshalb ist in Schwangerschaft und Stillzeit Vorsicht erforderlich.

Metabolismus

• Wird in der Leber metabolisiert.
• Anders als viele andere Benzodiazepine durchläuft Lorazepam keinen Phase-I-Metabolismus (Oxidation).
• Stattdessen wird es durch Phase-II-Glukuronidierung in den pharmakologisch unwirksamen Metaboliten Lorazepam-Glukuronid umgewandelt.
• Dies ermöglicht insbesondere bei älteren Patienten und eingeschränkter Leberfunktion ein besser vorhersehbares und sichereres pharmakokinetisches Profil.

Ausscheidung

• Lorazepam und sein Metabolit werden überwiegend über den Urin ausgeschieden (etwa 88% innerhalb von 96 Stunden).
• Ein kleiner Anteil kann über den Stuhl ausgeschieden werden.
• Plasmaeliminationshalbwertszeit: meist 10–20 Stunden.
• Bei älteren Patienten sowie Nieren- oder Leberinsuffizienz kann sie verlängert sein.

Dosierung

• Angststörung: 1–3 mg/Tag (in aufgeteilten Dosen), 10 mg/Tag
• Präoperative Sedierung: 2–4 mg (oral oder i.m.)
• Status epilepticus (Notfall): 4 mg i.v. (mit 2 mg/min), bei Bedarf Wiederholung alle 10–15 Minuten, insgesamt meist 8 mg
• Zur Vorbeugung antizipatorischer Übelkeit und Erbrechen vor einer Chemotherapie empfohlene Anfangsdosis von Lorazepam (Ativan®): Eine Tablette mit 0,5 bis 1 mg oral am Vorabend der Chemotherapie oder etwa ein bis zwei Stunden vor der Chemotherapie.
• Zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach einer Chemotherapie empfohlene Anfangsdosis von Lorazepam (Ativan®): Bei Bedarf alle 8 Stunden eine Tablette mit 0,5 bis 1 mg oral.
• Da Lorazepam ein Risiko für Abhängigkeit und Toleranz birgt, müssen längerfristige oder hoch dosierte Anwendungen sorgfältig überwacht werden.
• Nicht abrupt absetzen, sondern die Dosis schrittweise reduzieren, insbesondere nach einer Anwendung über mehr als 2 Wochen.
• Das Arzneimittel ist auf grünem Rezept verschreibungspflichtig und wird nur auf ärztliche Verordnung abgegeben.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen mit zentralnervös dämpfenden Substanzen: Erhöhtes Risiko für Sedierung, Atemdepression, Bewusstseinsstörungen und Koma. Opioide wie Morphin, Fentanyl, Oxycodon, andere Benzodiazepine wie Diazepam, Alprazolam, Alkohol, Antipsychotika wie Haloperidol, Risperidon, Hypnotika wie Zolpidem, Barbiturate wie Phenobarbital, Anästhetika. Diese Kombinationen können eine übermäßige Sedierung mit Atemdepression und tödlichem Ausgang verursachen. Eine gemeinsame Anwendung sollte nur bei zwingender Notwendigkeit und in niedrigen Dosen erfolgen.
• Wechselwirkungen mit Antikonvulsiva: Arzneimittel wie Phenytoin und Carbamazepin können die zentralnervöse Wirkung von Lorazepam verstärken oder die Arzneimittelspiegel verändern. Valproinsäure kann die Glukuronidierung von Lorazepam hemmen und dadurch seinen Plasmaspiegel erhöhen. Solche Wechselwirkungen können neurologische Nebenwirkungen und Sedierung verstärken.
• Wechselwirkungen mit CYP450-Enzymen (indirekt): Lorazepam wird überwiegend durch Phase-II-Glukuronidierung metabolisiert und hat daher keine direkte Wechselwirkung mit CYP450-Enzymen. Bestimmte Arzneimittel, die die Glukuronidierung hemmen, etwa Valproat, können jedoch den Lorazepamspiegel erhöhen.
• Wechselwirkungen mit Antidepressiva: SSRI/SNRI wie Fluoxetin, Sertralin und Venlafaxin: Sedierende Wirkungen können zunehmen. Trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin: Höhere anticholinerge Belastung und stärkeres Risiko einer zentralnervösen Dämpfung.
• Weitere Wechselwirkungen: Alkohol verstärkt Sedierung und Atemdepression drastisch. Muskelrelaxanzien senken den Muskeltonus zusätzlich und erhöhen das Sturzrisiko. Antibabypillen können den Lorazepamspiegel leicht erhöhen. Antihistaminika können die Sedierung verstärken.

Situationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

• Risiko für Abhängigkeit und Toleranz: Lorazepam kann psychisch und körperlich abhängig machen. Insbesondere bei längerer (>2–4 Wochen) und hoch dosierter Anwendung kann sich eine Toleranz entwickeln. Bei abruptem Absetzen können Entzugssymptome wie Angst, Schlaflosigkeit, Unruhe und Krampfanfälle auftreten. Es sollte kurzzeitig und niedrig dosiert angewendet werden. Bei Bedarf durch schrittweise Dosisreduktion absetzen.
• Anwendung bei älteren Patienten: Ältere Menschen reagieren empfindlicher auf das Arzneimittel. Das Risiko für Stürze, Verwirrtheit, Delir und Atemdepression ist hoch. Die Anfangsdosis sollte in der Regel halbiert werden, beispielsweise auf 0,5–1 mg/Tag.
• Ateminsuffizienz / Schlafapnoe: Lorazepam kann die Atemdepression verstärken. Bei COPD, obstruktiver Schlafapnoe oder Hypoventilationssyndrom ist Vorsicht erforderlich.
• Psychiatrische Erkrankungen: Bei begleitender Depression kann Lorazepam das Suizidrisiko erhöhen. Bei Psychosen ist es nicht wirksam und als alleinige Behandlung ungeeignet. Selten können paradoxe Wirkungen wie Agitiertheit, Wut und Unruhe auftreten.
• Leber- und Niereninsuffizienz: Lorazepam bildet keine aktiven Metaboliten und wird ausschließlich glukuronidiert; bei Leberinsuffizienz ist es daher in der Regel sicherer. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion kann sich die Ausscheidung jedoch verlangsamen und eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• Gemeinsame Anwendung mit Alkohol und anderen Sedativa: Die Wirkungen sind synergistisch; schwere Sedierung, Atemdepression und Koma können auftreten. Von Alkoholkonsum wird ausdrücklich abgeraten.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangerschaftskategorie D. Eine Anwendung in der späten Schwangerschaft kann beim Neugeborenen Atemdepression, Hypotonie und ein Entzugssyndrom auslösen. Lorazepam geht in die Muttermilch über; die Anwendung in der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• Fahrtüchtigkeit und Arbeitssicherheit: Kann Aufmerksamkeit, Koordination und Reaktionszeit beeinträchtigen. Tätigkeiten, die Aufmerksamkeit erfordern, etwa Autofahren oder Maschinenbedienung, sind unter der Anwendung nicht sicher.
• Erfordernis eines grünen Rezepts: In der Türkei auf grünem Rezept verschreibungspflichtig; Abgabe ausschließlich unter ärztlicher Kontrolle.

Nebenwirkungen

Die in der Produktinformation von Lorazepam (Ativan) am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind:

• Müdigkeit
• Schwindel
• Schwäche
• Benommenheit (Schläfrigkeit)
• Verwirrtheit
• Depression
• Gedächtnisverlust oder Gedächtnisstörungen
• Gleichgewichtsstörungen

Hinweis: Lorazepam kann das Gleichgewicht beeinträchtigen und das Sturzrisiko erhöhen.

Hinweis: Genaue Prozentangaben dazu, wie viele Patienten Nebenwirkungen unter Lorazepam entwickeln, sind nicht bekannt, da das Arzneimittel in sehr unterschiedlichen Patientengruppen und verschiedenen klinischen Studien eingesetzt wurde.