Что такое лоразепам (Ativan)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение в Турции

• Одобрение FDA: Да. Первое одобрение: 30 сентября 1977 года, Wyeth Pharmaceuticals
• Торговое название: Ativan — наиболее известное торговое название; также выпускается в виде дженериков.
• Действующее вещество: Лоразепам
• Способ применения: Таблетки и раствор для приёма внутрь; инъекции внутримышечно или внутривенно
• Класс: Производное бензодиазепина; анксиолитик, седативное и противосудорожное средство
• Категория: Препарат для лечения психических и неврологических заболеваний. Применяется как дополнительное противорвотное средство для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.
• Производитель: Wyeth. В настоящее время — множество производителей дженериков, включая Pfizer, Teva, Sandoz и другие компании.
• Доступность в Турции: Зарегистрирован в Турции и отпускается в аптеках по рецепту.
• Одобренные онкологические показания: Тревожные расстройства; предоперационная седация; эпилептический статус, неотложная терапия приступов; тошнота и рвота, вызванные химиотерапией.

Что такое лоразепам (Ativan) и как он действует?

Лоразепам — препарат группы бензодиазепинов, угнетающий центральную нервную систему. Чаще всего его применяют при тревожных расстройствах, для кратковременной седации, контроля эпилептических приступов и в качестве поддерживающей терапии при тошноте и рвоте, связанных с химиотерапией. Он эффективен при остром и краткосрочном применении. Препарат отпускается по рецепту и требует осторожности из-за риска зависимости.

Каков механизм действия?

Лоразепам усиливает действие тормозного нейромедиатора ГАМК, гамма-аминомасляной кислоты. Связываясь с рецепторами GABA-A в головном мозге, он повышает их чувствительность к ГАМК. В результате в клетку поступает больше ионов хлора, а возбудимость нейронов снижается. Так возникает общее угнетение нервной системы. Этот механизм обеспечивает седативное, анксиолитическое, противосудорожное и миорелаксирующее действие лоразепама.

Препарат имеет среднюю продолжительность действия; период полувыведения из плазмы обычно составляет 10–20 часов. Он метаболизируется в печени, но, в отличие от некоторых других бензодиазепинов, не образует активных метаболитов. Это обеспечивает более предсказуемый фармакокинетический профиль, особенно у пожилых людей и при сниженной функции печени.

История одобрения FDA — Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США

• 30 сентября 1977 года: Таблетки для приёма внутрь одобрены для краткосрочного лечения тревожных расстройств.
• 25 июля 1980 года: Инъекционная форма одобрена для лечения эпилептического статуса и предоперационной седации.
• 27 августа 2021 года: Капсулы лоразепама с пролонгированным высвобождением Loreev XR одобрены для лечения тревожных расстройств у взрослых.

Регистрация в Турции

Лоразепам зарегистрирован Турецким агентством лекарственных средств и медицинских изделий (TİTCK) Министерства здравоохранения. В частности, таблетки Ativan Expidet 2,5 mg зарегистрированы и поставляются компанией Pfizer.

Терапевтические показания

В Турции для лоразепама одобрены следующие терапевтические показания:

• Тревожные расстройства: Кратковременное лечение симптомов тревоги.
• Тревога, связанная с депрессией: Эффективен для кратковременного лечения тревоги, сопровождающей депрессивные симптомы.
• Хирургическая премедикация: Применяется для предоперационной седации.
• Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией: Применяется в дополнение к стандартным противорвотным препаратам для профилактического и симптоматического лечения тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевой химиотерапией.

Возмещение расходов

Лоразепам включён в систему возмещения SGK, Управления социального обеспечения Турции, при определённых показаниях. Возмещение действует при выписке по зелёному рецепту и применении в соответствии с соответствующими показаниями.

Цена: Таблетки Ativan 1 mg — 159,49 TL; таблетки Ativan 2,5 mg — 284,26 TL.

Механизмы резистентности

• Регуляция рецепторов GABA-A: Лоразепам усиливает действие ГАМК, связываясь с бензодиазепиновым участком рецепторного комплекса GABA-A. Однако при длительном применении может снижаться количество рецепторов GABA-A, то есть развиваться даунрегуляция, либо уменьшаться их чувствительность — десенситизация. Для того же эффекта требуется большее связывание препарата, что клинически проявляется снижением эффективности, толерантностью.
• Нейрональная адаптация и компенсация: Центральная нервная система отвечает на постоянное усиление активности ГАМК гомеостатическими механизмами. Они включают повышение активности возбуждающих систем, например глутаматной, и адаптацию для восстановления нейронального равновесия. Из-за этих адаптивных механизмов действие лоразепама со временем ослабевает.
• Фармакокинетические изменения: Лоразепам метаболизируется в печени, но не образует активных метаболитов, поэтому фармакокинетическая толерантность встречается реже. Тем не менее при хроническом применении некоторую роль могут играть адаптация печёночных ферментов и индивидуальные особенности.
• Психологическая зависимость и ощущение резистентности: У некоторых пациентов, особенно с тревожными расстройствами, может формироваться психологическая зависимость от препарата. Считая, что его действие уменьшилось, они могут просить более высокую дозу, что создаёт субъективное ощущение «резистентности».

Всасывание

• Быстро и хорошо всасывается после приёма внутрь.
• Биодоступность составляет примерно более 90%.
• Максимальная концентрация в плазме обычно достигается через 1–2 часа.
• Пища существенно не влияет на всасывание.

Распределение

• Связывание с белками плазмы составляет 85–90%, преимущественно с альбумином.
• Объём распределения (Vd) — примерно 1,3 L/kg.
• Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому центральные эффекты, включая анксиолитический и седативный, развиваются вскоре после применения.
• Также может проходить через плаценту и попадает в грудное молоко, поэтому при беременности и грудном вскармливании необходима осторожность.

Метаболизм

• Метаболизируется в печени.
• В отличие от многих других бензодиазепинов, лоразепам не подвергается метаболизму фазы I, окислению.
• Вместо этого путём глюкуронирования фазы II он превращается в фармакологически неактивный метаболит — лоразепам-глюкуронид.
• Это обеспечивает более предсказуемый и безопасный фармакокинетический профиль, особенно у пожилых пациентов и людей с нарушенной функцией печени.

Выведение

• Лоразепам и его метаболит выводятся преимущественно с мочой: около 88% в течение 96 часов.
• Небольшая часть может выводиться с калом.
• Период полувыведения из плазмы обычно составляет 10–20 часов.
• У пожилых людей и при почечной или печёночной недостаточности он может увеличиваться.

Дозирование

• Тревожное расстройство: 1–3 mg/сутки в несколько приёмов; 10 mg/сутки.
• Предоперационная седация: 2–4 mg внутрь или i.m.
• Эпилептический статус, неотложная ситуация: 4 mg внутривенно со скоростью 2 mg в минуту; при необходимости повторяют каждые 10–15 минут, общая доза обычно 8 mg.
• Рекомендуемая начальная доза лоразепама (Ativan®) для профилактики ожидаемой тошноты и рвоты перед химиотерапией: таблетка от 0,5 до 1 mg внутрь накануне вечером либо примерно за один-два часа до химиотерапии.
• Рекомендуемая начальная доза лоразепама (Ativan®) для лечения тошноты и рвоты после химиотерапии: таблетка от 0,5 до 1 mg внутрь при необходимости каждые 8 часов.
• Из-за риска зависимости и толерантности длительное применение лоразепама или применение высоких доз требует тщательного наблюдения.
• Нельзя прекращать приём резко; препарат отменяют, постепенно снижая дозу, особенно после применения дольше 2 недель.
• В Турции это препарат зелёного рецепта, отпускаемый только по назначению врача.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействие со средствами, угнетающими центральную нервную систему: Возрастает риск седации, угнетения дыхания, нарушения сознания и комы. К таким средствам относятся опиоиды, например морфин, фентанил, оксикодон, другие бензодиазепины, например диазепам и алпразолам, алкоголь, антипсихотики, например галоперидол и рисперидон, снотворные, например золпидем, барбитураты, например фенобарбитал, анестетики. Эти сочетания могут вызывать чрезмерную седацию, угнетение дыхания и смерть. Совместное применение допустимо лишь при крайней необходимости и в низких дозах.
• Взаимодействие с противосудорожными средствами: такие препараты, как фенитоин и карбамазепин, могут усиливать центральное действие лоразепама или изменять его концентрацию. Вальпроевая кислота может ингибировать глюкуронирование лоразепама и повышать его уровень в плазме. Эти взаимодействия способны усиливать неврологические нежелательные явления и седацию.
• Взаимодействие с ферментами CYP450, косвенное: лоразепам метаболизируется преимущественно путём глюкуронирования фазы II, поэтому непосредственно с ферментами CYP450 не взаимодействует. Однако некоторые ингибиторы глюкуронирования, например вальпроат, могут повышать уровень лоразепама.
• Взаимодействие с антидепрессантами: СИОЗС/СИОЗСН, например флуоксетин, сертралин и венлафаксин, могут усиливать седативные эффекты. Трициклические антидепрессанты, например амитриптилин, повышают антихолинергическую нагрузку и риск угнетения ЦНС.
• Другие взаимодействия: алкоголь резко усиливает седацию и угнетение дыхания. Миорелаксанты дополнительно снижают мышечный тонус и повышают риск падений. Противозачаточные таблетки могут немного повышать уровень лоразепама. Антигистаминные средства способны усиливать седацию.

На что следует обратить внимание

• Риск зависимости и толерантности: Лоразепам может вызывать психологическую и физическую зависимость. Особенно при длительном применении, >2–4 недель, и высоких дозах может развиваться толерантность. При резкой отмене возможны тревога, бессонница, беспокойство и судороги. Препарат следует применять кратковременно и в низких дозах. При необходимости отмены дозу постепенно снижают.
• Применение у пожилых пациентов: У пожилых чувствительность к препарату повышена. Выше риск падений, спутанности сознания, делирия и угнетения дыхания. Начальная доза обычно должна быть вдвое меньше, например 0,5–1 mg/сутки.
• Дыхательная недостаточность / апноэ сна: Лоразепам может усиливать угнетение дыхания. Осторожность необходима при ХОБЛ, обструктивном апноэ сна и синдроме гиповентиляции.
• Психические расстройства: При сопутствующей депрессии лоразепам может повышать риск самоубийства. При психозах он неэффективен и не подходит для монотерапии. Редко возможны парадоксальные реакции: возбуждение, гнев, беспокойство.
• Печёночная и почечная недостаточность: Лоразепам не образует активных метаболитов и подвергается только глюкуронированию, поэтому обычно безопаснее при печёночной недостаточности. Однако при выраженном нарушении функции почек выведение может замедляться, требуя коррекции дозы.
• Сочетание с алкоголем и другими седативными средствами: эффекты синергичны и могут вызывать выраженную седацию, угнетение дыхания и кому. Употребление алкоголя категорически не рекомендуется.
• Беременность и грудное вскармливание: категория при беременности — D. Применение на поздних сроках может вызывать у новорождённого угнетение дыхания, гипотонию и синдром отмены. Препарат проникает в грудное молоко и не рекомендуется при грудном вскармливании.
• Управление транспортом и безопасность труда: Может нарушать внимание, координацию и скорость реакции. Управление автомобилем, работа с механизмами и другая требующая концентрации деятельность небезопасны.
• Требование зелёного рецепта: в Турции препарат относится к системе зелёных рецептов и должен назначаться только под наблюдением врача.

Нежелательные явления

Наиболее часто в инструкции к лоразепаму (Ativan) сообщается о следующих нежелательных явлениях:

• Утомляемость
• Головокружение
• Слабость
• Сонливость
• Спутанность сознания
• Депрессия
• Потеря или ухудшение памяти
• Трудности с поддержанием равновесия

Примечание: Лоразепам может вызывать неустойчивость и повышать риск падений.

Примечание: Точная доля пациентов с нежелательными явлениями лоразепама неизвестна, поскольку препарат применялся в самых разных группах пациентов и клинических исследованиях.