რა არის ლორაზეპამი (Ativan)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 30 სექტემბერი, 1977, Wyeth Pharmaceuticals)
• სავაჭრო დასახელება: Ativan (ყველაზე ცნობილი სავაჭრო დასახელება); იყიდება გენერიკული ფორმითაც.
• მოქმედი ნივთიერება: ლორაზეპამი
• მიღების ფორმა: პერორალური ტაბლეტი, პერორალური ხსნარი, ინექცია (კუნთში ან ვენაში)
• კლასი: ბენზოდიაზეპინის წარმოებული; ანქსიოლიზური (შფოთვის საწინააღმდეგო), სედაციური, კრუნჩხვის საწინააღმდეგო საშუალება
• კატეგორია: ფსიქიატრიული და ნევროლოგიური დაავადებების სამკურნალო პრეპარატი. ანტიემეტიკური მხარდაჭერა (ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევა-ღებინების თავიდან ასაცილებლად)
• მწარმოებელი: Wyeth. ამჟამად მრავალი გენერიკული პრეპარატის მწარმოებელი (Pfizer, Teva, Sandoz და სხვა)
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში რეგისტრირებულია და აფთიაქებში რეცეპტით გაიცემა.
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: შფოთვითი აშლილობები, წინასაოპერაციო სედაცია, ეპილეფსიური სტატუსი (ეპილეფსიური კრუნჩხვების გადაუდებელი მკურნალობა), ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევა და ღებინება

რა არის ლორაზეპამი (Ativan) და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

ლორაზეპამი ბენზოდიაზეპინების კლასის პრეპარატია, რომელიც ცენტრალურ ნერვულ სისტემას თრგუნავს. კლინიკურად ყველაზე ხშირად გამოიყენება შფოთვითი აშლილობების სამკურნალოდ, ხანმოკლე სედაციისთვის, ეპილეფსიური კრუნჩხვების საკონტროლოდ და დამხმარე მკურნალობად ისეთ მდგომარეობებში, როგორიცაა ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევა-ღებინება. ეფექტიანია როგორც მწვავე მდგომარეობებისას, ისე ხანმოკლე გამოყენებისთვის. რეცეპტით გაიცემა და დამოკიდებულების პოტენციალის გამო ფრთხილად გამოყენებას საჭიროებს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

ლორაზეპამი მოქმედებს GABA-ს (გამა-ამინოერბომჟავას) სახელით ცნობილი შემაკავებელი ნეირომედიატორის ეფექტის გაძლიერებით. ტვინში GABA-A რეცეპტორებთან შეკავშირებით ზრდის მათ მგრძნობელობას GABA-ს მიმართ. ეს შეკავშირება უჯრედში მეტი ქლორის იონის შესვლას იწვევს და ნეირონების აგზნებადობას ამცირებს. შედეგად ნერვული სისტემა ზოგადად ითრგუნება. ამ მექანიზმით ლორაზეპამს აქვს სედაციური (დამამშვიდებელი), ანქსიოლიზური (შფოთვის შემამცირებელი), კრუნჩხვის საწინააღმდეგო და კუნთების მომადუნებელი მოქმედება.

პრეპარატის მოქმედების ხანგრძლივობა საშუალოა; პლაზმური ნახევარგამოყოფის პერიოდი, ჩვეულებრივ, 10–20 საათს შორის მერყეობს. ღვიძლში მეტაბოლიზდება, თუმცა ზოგიერთი სხვა ბენზოდიაზეპინისგან განსხვავებით აქტიურ მეტაბოლიტს არ წარმოქმნის, რაც უფრო პროგნოზირებად ფარმაკოკინეტიკურ პროფილს ქმნის განსაკუთრებით ხანდაზმულებსა და ღვიძლის ფუნქციადაქვეითებულ პაციენტებში.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 30 სექტემბერი, 1977: პერორალური ტაბლეტის ფორმა დამტკიცდა შფოთვითი აშლილობების ხანმოკლე მკურნალობისთვის.
• 25 ივლისი, 1980: საინექციო ფორმა დამტკიცდა ეპილეფსიური სტატუსის სამკურნალოდ და წინასაოპერაციო სედაციისთვის.
• 27 აგვისტო, 2021: Loreev XR-ის სახელით ლორაზეპამის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების კაფსულა დამტკიცდა ზრდასრულთა შფოთვითი აშლილობების სამკურნალოდ.

რეგისტრაცია თურქეთში

ლორაზეპამი თურქეთში ჯანდაცვის სამინისტროს თურქეთის წამლისა და სამედიცინო მოწყობილობების სააგენტოს (TİTCK) მიერ არის რეგისტრირებული. განსაკუთრებით Ativan Expidet-ის 2,5 mg-იანი ტაბლეტი ბაზარზე Pfizer-ის მიერ რეგისტრირებული ფორმით არის წარმოდგენილი.

თერაპიული ჩვენებები

თურქეთში ლორაზეპამის დამტკიცებული თერაპიული ჩვენებებია:

• შფოთვითი აშლილობები: გამოიყენება შფოთვის სიმპტომების ხანმოკლე მკურნალობაში.
• დეპრესიასთან დაკავშირებული შფოთვა: ეფექტიანია დეპრესიულ სიმპტომებთან თანმხლები შფოთვის ხანმოკლე მკურნალობაში.
• ქირურგიული პრემედიკაცია: გამოიყენება წინასაოპერაციო სედაციისთვის.
• ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევა და ღებინება: კიბოს ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინების პროფილაქტიკურ და სიმპტომურ მკურნალობაში სტანდარტულ ანტიემეტიკურ პრეპარატებთან დამატებით გამოიყენება.

ანაზღაურების მდგომარეობა

თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულება (SGK) ლორაზეპამს გარკვეული ჩვენებებით ანაზღაურებს. თუმცა ანაზღაურება მოქმედებს მწვანე რეცეპტით გამოწერისა და შესაბამისი ჩვენებებით გამოყენების პირობით.

ფასი: Ativan-ის 1 mg-იანი ტაბლეტი — 159.49 TL, Ativan-ის 2.5 mg-იანი ტაბლეტი — 284.26 TL.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• GABA-A რეცეპტორების რეგულაცია: ლორაზეპამი GABA-A რეცეპტორული კომპლექსის ბენზოდიაზეპინის შეკავშირების ადგილს უკავშირდება და GABA-ს ეფექტს აძლიერებს. თუმცა ხანგრძლივი გამოყენებისას შეიძლება განვითარდეს GABA-A რეცეპტორების რაოდენობის შემცირება (დაუნრეგულაცია) ან რეცეპტორების მგრძნობელობის დაქვეითება (დესენსიტიზაცია). ამის გამო იგივე მოქმედებისთვის პრეპარატის მეტი რაოდენობით შეკავშირებაა საჭირო და კლინიკურად ეფექტიანობის შემცირებით (ტოლერანტობით) ვლინდება.
• ნეირონული ადაპტაცია და კომპენსაცია: ცენტრალური ნერვული სისტემა GABA-ს აქტივობის მუდმივ ზრდას ჰომეოსტაზური პასუხით რეაგირებს. ეს პასუხები მოიცავს აგზნებითი სისტემების (გლუტამატი და სხვა) აქტივობის ზრდას, ნეირონული წონასწორობის აღდგენისკენ მიმართულ ადაპტაციებს. ამ ადაპტაციური მექანიზმების გამო ლორაზეპამის ეფექტი დროთა განმავლობაში სუსტდება.
• ფარმაკოკინეტიკური ცვლილებები: ლორაზეპამი ღვიძლში მეტაბოლიზდება, თუმცა აქტიურ მეტაბოლიტს არ წარმოქმნის. ამ თვისების გამო ფარმაკოკინეტიკური ტოლერანტობა უფრო იშვიათია. მიუხედავად ამისა, ხანგრძლივი გამოყენებისას ღვიძლის ფერმენტების ადაპტაციას ან ინდივიდუალურ განსხვავებებს მცირე გავლენა შეიძლება ჰქონდეს.
• ფსიქოლოგიური დამოკიდებულება და აღქმული რეზისტენტობა: ზოგიერთი პაციენტი, განსაკუთრებით შფოთვითი აშლილობისას, პრეპარატზე ფსიქოლოგიურად შეიძლება დამოკიდებული გახდეს. მათ შესაძლოა იფიქრონ, რომ ეფექტი შესუსტდა, და უფრო მაღალი დოზა მოითხოვონ, რაც სუბიექტური „რეზისტენტობის“ შეგრძნებას ქმნის.

შეწოვა

• პერორალურად მიღებისას სწრაფად და კარგად შეიწოვება.
• ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 90%-ზე მეტია.
• პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას, ჩვეულებრივ, 1–2 საათში აღწევს.
• საკვებთან ერთად მიღება შეწოვაზე მნიშვნელოვნად არ მოქმედებს.

განაწილება

• პლაზმის ცილებს 85–90%-ით უკავშირდება (განსაკუთრებით ალბუმინს).
• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 1.3 L/kg
• ჰემატოენცეფალურ ბარიერს სწრაფად გადის, ამიტომ ცენტრალური მოქმედება (ანქსიოლიზური, სედაციური და სხვა) მალევე იწყება.
• ასევე შეუძლია პლაცენტის გადალახვა და დედის რძეში გადადის; ამიტომ ორსულობისა და ძუძუთი კვებისას სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ.

მეტაბოლიზმი

• ღვიძლში მეტაბოლიზდება.
• მრავალი სხვა ბენზოდიაზეპინისგან განსხვავებით, ლორაზეპამი მეტაბოლიზმის I ფაზას (ჟანგვას) არ გადის.
• ამის ნაცვლად II ფაზის გლუკურონიდაციით გარდაიქმნება ფარმაკოლოგიურად უმოქმედო მეტაბოლიტად, ლორაზეპამ-გლუკურონიდად.
• ეს უფრო პროგნოზირებად და უსაფრთხო ფარმაკოკინეტიკურ პროფილს ქმნის, განსაკუთრებით ხანდაზმულებსა და ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პირებში.

გამოყოფა

• ლორაზეპამი და მისი მეტაბოლიტი უმთავრესად შარდით გამოიყოფა (დაახლოებით 88% — 96 საათში).
• მცირე ნაწილი შეიძლება განავლით გამოიყოს.
• პლაზმური ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი: ჩვეულებრივ, 10–20 საათი.
• ხანდაზმულებსა და თირკმლის/ღვიძლის უკმარისობისას ეს დრო შეიძლება გახანგრძლივდეს.

დოზირების ინტერვალი

• შფოთვითი აშლილობა: 1–3 mg დღეში (გაყოფილ დოზებად); 10 mg დღეში
• წინასაოპერაციო სედაცია: 2–4 mg (პერორალურად ან i.m.)
• ეპილეფსიური სტატუსი (გადაუდებელი მდგომარეობა): 4 mg i.v. (2 mg/min სიჩქარით); საჭიროებისას განმეორება ყოველ 10–15 წუთში; ჯამში 8 mg (ჩვეულებრივ)
• ქიმიოთერაპიამდე მოლოდინთან დაკავშირებული გულისრევისა და ღებინების თავიდან ასაცილებლად ლორაზეპამისთვის (Ativan®) რეკომენდებული საწყისი დოზაა: ქიმიოთერაპიამდე ერთი ღამით ადრე ან ქიმიოთერაპიამდე დაახლოებით ერთიდან ორ საათამდე მიღებული 0.5-დან 1 mg-მდე პერორალური ტაბლეტი.
• ქიმიოთერაპიის შემდეგ განვითარებული გულისრევისა და ღებინების სამკურნალოდ ლორაზეპამისთვის (Ativan®) რეკომენდებული საწყისი დოზაა საჭიროებისას ყოველ 8 საათში პერორალურად მისაღები 0.5-დან 1 mg-მდე ტაბლეტი.
• რადგან ლორაზეპამს დამოკიდებულებისა და ტოლერანტობის რისკი აქვს, ხანგრძლივ ან მაღალი დოზით გამოყენებას ყურადღებით უნდა აკონტროლებდნენ.
• უეცრად არ უნდა შეწყდეს; მოხსნა დოზის თანდათანობით შემცირებით უნდა მოხდეს (განსაკუთრებით 2 კვირაზე ხანგრძლივი გამოყენების შემდეგ).
• თურქეთში მწვანე რეცეპტის პრეპარატია და მხოლოდ ექიმის რეცეპტით გაიცემა.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• ურთიერთქმედება ცენტრალური ნერვული სისტემის დამთრგუნველებთან: იზრდება სედაციის, სუნთქვის დათრგუნვის, ცნობიერების დარღვევისა და კომის რისკი. ოპიოიდები (მაგალითად, მორფინი, ფენტანილი, ოქსიკოდონი), სხვა ბენზოდიაზეპინები (მაგალითად, დიაზეპამი, ალპრაზოლამი), ალკოჰოლი, ანტიფსიქოზური პრეპარატები (მაგალითად, ჰალოპერიდოლი, რისპერიდონი), საძილე საშუალებები (მაგალითად, ზოლპიდემი), ბარბიტურატები (მაგალითად, ფენობარბიტალი), საანესთეზიო საშუალებები. ამ კომბინაციებმა შეიძლება ჭარბი სედაციის რისკი შექმნას, რასაც სუნთქვის დათრგუნვა და სიკვდილიც შეიძლება მოჰყვეს. ერთად გამოყენება მხოლოდ აუცილებლობისას და დაბალი დოზებით უნდა მოხდეს.
• ურთიერთქმედება კრუნჩხვის საწინააღმდეგო საშუალებებთან: ფენიტოინისა და კარბამაზეპინის მსგავს პრეპარატებს შეუძლია ლორაზეპამის ცენტრალური მოქმედება გააძლიეროს ან პრეპარატის დონეები შეცვალოს. ვალპროის მჟავამ ლორაზეპამის გლუკურონიდაცია შეიძლება დათრგუნოს და მისი პლაზმური დონე გაზარდოს. ამგვარმა ურთიერთქმედებებმა ნევროლოგიური გვერდითი მოვლენები და სედაცია შეიძლება გააძლიეროს.
• ურთიერთქმედება CYP450 ფერმენტებთან (არაპირდაპირი): ლორაზეპამი ძირითადად II ფაზის გლუკურონიდაციით მეტაბოლიზდება, ამიტომ CYP450 ფერმენტებთან პირდაპირ არ ურთიერთქმედებს. თუმცა გლუკურონიდაციის დამთრგუნველმა ზოგიერთმა პრეპარატმა (მაგალითად, ვალპროატმა) ლორაზეპამის დონე შეიძლება გაზარდოს.
• ურთიერთქმედება ანტიდეპრესანტებთან: SSRI/SNRI პრეპარატები (მაგალითად, ფლუოქსეტინი, სერტრალინი, ვენლაფაქსინი): შეიძლება სედაციური მოქმედება გაძლიერდეს. ტრიციკლური ანტიდეპრესანტები (მაგალითად, ამიტრიპტილინი): იზრდება ანტიქოლინერგული დატვირთვა და ცენტრალური დათრგუნვის რისკი.
• სხვა ურთიერთქმედებები: ალკოჰოლთან ერთად სედაცია და სუნთქვის დათრგუნვა მკვეთრად ძლიერდება. კუნთების მომადუნებლები კუნთოვან ტონუსს კიდევ უფრო ამცირებს და დაცემის რისკს ზრდის. კონტრაცეპტიულ აბებთან ერთად ლორაზეპამის დონე მცირედ შეიძლება გაიზარდოს. ანტიჰისტამინებთან სედაციური ეფექტი შეიძლება გაძლიერდეს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• დამოკიდებულებისა და ტოლერანტობის რისკი: ლორაზეპამმა ფსიქოლოგიური და ფიზიკური დამოკიდებულება შეიძლება გამოიწვიოს. ტოლერანტობა განსაკუთრებით ხანგრძლივი (>2–4 კვირა) და მაღალი დოზით გამოყენებისას შეიძლება განვითარდეს. უეცარი შეწყვეტისას შეიძლება მოხსნის ნიშნები (შფოთვა, უძილობა, მოუსვენრობა, კრუნჩხვა) გამოვლინდეს. საჭიროა ხანმოკლე და დაბალი დოზით გამოყენება. საჭიროებისას მოხსნა დოზის თანდათანობით შემცირებით უნდა მოხდეს.
• გამოყენება ხანდაზმულ პაციენტებში: ხანდაზმულებში პრეპარატისადმი მგრძნობელობა იზრდება. მაღალია დაცემის, დაბნეულობის, დელირიუმისა და სუნთქვის დათრგუნვის რისკი. საწყისი დოზა, ჩვეულებრივ, ნახევარი უნდა იყოს (მაგალითად, დღეში 0.5–1 mg).
• სუნთქვის უკმარისობა / ძილის აპნოე: ლორაზეპამმა სუნთქვის დათრგუნვა შეიძლება გააძლიეროს. სიფრთხილეა საჭირო COPD-ის, ძილის ობსტრუქციული აპნოეს ან ჰიპოვენტილაციის სინდრომის მქონე პაციენტებში.
• ფსიქიატრიული დარღვევები: თანმხლები დეპრესიისას ლორაზეპამმა სუიციდის რისკი შეიძლება გაზარდოს. ფსიქოზისას ეფექტიანი არ არის; მისი ცალკე გამოყენება შესაფერისი არ არის. იშვიათად შეიძლება პარადოქსული ეფექტი (აგიტაცია, რისხვა, მოუსვენრობა) გამოვლინდეს.
• ღვიძლისა და თირკმლის უკმარისობა: ლორაზეპამი აქტიურ მეტაბოლიტს არ წარმოქმნის, მხოლოდ გლუკურონიდაციას განიცდის და ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, ჩვეულებრივ, უფრო უსაფრთხოა. თუმცა თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევისას გამოყოფა შეიძლება შენელდეს და დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.
• ალკოჰოლთან და სხვა სედაციურ საშუალებებთან ერთად გამოყენება: მოქმედება სინერგიულია და შეიძლება ძლიერი სედაციის, სუნთქვის დათრგუნვისა და კომის რისკი შეიქმნას. ალკოჰოლის მიღება კატეგორიულად არ არის რეკომენდებული.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობის კატეგორია: D. ორსულობის ბოლო პერიოდში გამოყენებამ ახალშობილში სუნთქვის დათრგუნვა, ჰიპოტონია და მოხსნის სინდრომი შეიძლება გამოიწვიოს. გადადის დედის რძეში და ძუძუთი კვებისას გამოყენება რეკომენდებული არ არის.
• ავტომობილის მართვა და შრომის უსაფრთხოება: შეიძლება დაარღვიოს ყურადღება, კოორდინაცია და რეაქციის დრო. უსაფრთხო არ არის ისეთი საქმიანობისთვის, რომელიც ყურადღებას მოითხოვს, მაგალითად ავტომობილის ან მექანიზმების მართვისთვის.
• მწვანე რეცეპტის მოთხოვნა: თურქეთში მწვანე რეცეპტს ექვემდებარება და მხოლოდ ექიმის კონტროლით უნდა გაიცეს.

გვერდითი მოვლენები

ლორაზეპამის (Ativan) ინსტრუქციაში (გამოწერის ინფორმაციაში) ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი მოვლენებია:

• დაღლილობა
• თავბრუსხვევა
• სისუსტე
• მოთენთილობა (ძილიანობა)
• დაბნეულობა
• დეპრესია
• მეხსიერების დაკარგვა ან დარღვევა
• წონასწორობის შენარჩუნების სირთულე

შენიშვნა: ლორაზეპამმა წონასწორობის დარღვევა და დაცემის რისკის ზრდა შეიძლება გამოიწვიოს.

შენიშვნა: ლორაზეპამის გვერდითი მოვლენები პაციენტების რა ნაწილს განუვითარდება, ზუსტი პროცენტებით ცნობილი არ არის, რადგან პრეპარატი ძალიან განსხვავებულ პაციენტურ ჯგუფებსა და სხვადასხვა კლინიკურ კვლევაში გამოიყენებოდა.