Lorazepam (Ativan) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 30 sentyabr 1977, Wyeth Pharmaceuticals tərəfindən)
• Ticarət adı: Ativan (ən tanınmış ticarət adı); generik preparat kimi də satılır.
• Təsiredici maddə: Lorazepam
• İstifadə forması: Ağızdan qəbul edilən tablet, oral məhlul, inyeksiya (əzələdaxili və ya venadaxili)
• Sinfi: Benzodiazepin törəməsi, anksiolitik (təşvişi azaldan), sedativ, antikonvulsant
• Kateqoriya: Psixiatrik və nevroloji xəstəliklərin müalicəsində istifadə olunan dərman. Qusma əleyhinə dəstək kimi də istifadə edilir (kimyaterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün).
• İstehsalçı: Wyeth. Hazırda çoxsaylı generik istehsalçı şirkətlər (Pfizer, Teva, Sandoz və s.)
• Türkiyədə əlçatanlığı: Türkiyədə qeydiyyatdadır və apteklərdən reseptlə əldə edilə bilər.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: Təşviş pozuntuları, əməliyyatdan əvvəl sedasiya, status epileptikus (epileptik tutmaların təcili müalicəsi), kimyaterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusma

Lorazepam (Ativan) nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Lorazepam mərkəzi sinir sisteminə ləngidici təsir göstərən, benzodiazepin sinfinə aid dərmandır. Klinik praktikada ən çox təşviş pozuntularının müalicəsində, qısamüddətli sedasiyanın təmin edilməsində, epileptik tutmaların nəzarətə alınmasında və kimyaterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusma kimi hallarda dəstəkləyici müalicə kimi istifadə edilir. Həm kəskin hallarda, həm də qısamüddətli istifadədə effektiv vasitədir. Reseptlə verilən bu dərman asılılıq yaratma potensialına görə ehtiyatla istifadə edilməlidir.

Təsir mexanizmi necədir?

Lorazepam GABA (qamma-aminoyağ turşusu) adlı ləngidici neyromediatorun təsirini gücləndirərək işləyir. Beyində GABA-A reseptorlarına bağlanaraq onların GABA-ya həssaslığını artırır. Bu bağlanma nəticəsində hüceyrəyə daha çox xlor ionu daxil olur və neyronların oyanıqlığı azalır. Beləliklə, sinir sistemində ümumi ləngimə yaranır. Bu mexanizm sayəsində lorazepam sedativ (sakitləşdirici), anksiolitik (təşvişi azaldan), antikonvulsant (tutmaların qarşısını alan) və əzələ boşaldıcı təsirlər göstərir.

Dərmanın təsir müddəti orta səviyyədədir; plazmada yarımxaricolma dövrü adətən 10–20 saat arasında dəyişir. Qaraciyərdə metabolizə olunur, lakin bəzi digər benzodiazepinlərdən fərqli olaraq aktiv metabolit əmələ gətirmir. Bu, xüsusən yaşlı və qaraciyər funksiyaları zəifləmiş xəstələrdə daha proqnozlaşdırıla bilən farmakokinetik profil təmin edir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 30 sentyabr 1977: Tablet forması təşviş pozuntularının qısamüddətli müalicəsi üçün təsdiqləndi.
• 25 iyul 1980: İnyeksiya forması status epileptikusun müalicəsi və əməliyyatdan əvvəl sedasiya üçün təsdiqləndi.
• 27 avqust 2021: Loreev XR adlı uzadılmış azadolmalı lorazepam kapsulu böyüklərdə təşviş pozuntularının müalicəsi üçün təsdiqləndi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Lorazepam Türkiyədə Səhiyyə Nazirliyinin Türkiyə Dərman və Tibbi Cihaz Qurumunda (TİTCK) qeydiyyata alınıb. Xüsusən Ativan Expidet 2,5 mg tablet forması Pfizer şirkəti tərəfindən qeydiyyat əsasında bazara çıxarılır.

Terapevtik göstərişlər

Lorazepamın Türkiyədə təsdiqlənmiş terapevtik göstərişləri bunlardır:

• Təşviş pozuntuları: Təşviş əlamətlərinin qısamüddətli müalicəsində istifadə edilir.
• Depressiya ilə əlaqəli təşviş: Depressiv əlamətləri müşayiət edən təşvişin qısamüddətli müalicəsində effektivdir.
• Cərrahi premedikasiya: Əməliyyatdan əvvəl sedasiya məqsədilə istifadə edilir.
• Kimyaterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusma: Xərçəng kimyaterapiyası ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusmanın profilaktik və simptomatik müalicəsində standart qusma əleyhinə dərmanlara əlavə olaraq istifadə edilir.

Ödənişinin qarşılanması

Lorazepam Türkiyənin Sosial Təminat Qurumu (SGK) tərəfindən müəyyən göstərişlər çərçivəsində ödənişi qarşılanan dərmanlar sırasına daxil edilib. Lakin bu ödəniş dərmanın yaşıl reseptlə yazılması və müvafiq göstərişlərə uyğun istifadəsi şərti ilə qüvvədədir.

Qiymət: Ativan 1 mg tablet 159,49 TL, Ativan 2,5 mg tablet isə 284,26 TL-dir.

Rezistentlik mexanizmi

• GABA-A reseptorlarının tənzimlənməsi: Lorazepam GABA-A reseptor kompleksindəki benzodiazepin bağlanma sahəsinə bağlanaraq GABA-nın təsirini gücləndirir. Lakin uzunmüddətli istifadə zamanı GABA-A reseptorlarının azalması (down-regulyasiya) və ya reseptor həssaslığının azalması (desensitizasiya) inkişaf edə bilər. Bu halda dərmanın eyni təsiri göstərməsi üçün daha çox miqdarda bağlanması tələb olunur və klinikada effektivliyin azalması (tolerantlıq) ilə özünü göstərir.
• Neyron adaptasiyası və kompensasiya: Mərkəzi sinir sistemi GABA aktivliyinin davamlı artmasına homeostatik cavab verir. Bu cavablara oyadıcı sistemlərin (qlutamat və s.) aktivliyinin artması, neyron tarazlığını əvvəlki vəziyyətinə qaytarmağa yönəlmiş adaptasiyalar daxildir. Bu adaptiv mexanizmlər nəticəsində lorazepamın təsiri zamanla zəifləyir.
• Farmakokinetik dəyişikliklər: Lorazepam qaraciyərdə metabolizə olunur, lakin aktiv metabolit yaratmır. Bu xüsusiyyətinə görə farmakokinetik tolerantlığa daha az rast gəlinir. Bununla belə, xroniki istifadə zamanı qaraciyər fermentlərinin uyğunlaşması və ya fərdi fərqlər az da olsa təsir göstərə bilər.
• Psixoloji asılılıq və subyektiv rezistentlik: Bəzi xəstələr, xüsusən təşviş pozuntuları zamanı, dərmandan psixoloji asılı vəziyyətə düşə bilərlər. Bu şəxslər dərmanın təsirinin azaldığını düşünərək daha yüksək doza tələb edə bilərlər; bu da subyektiv “rezistentlik” hissi yarada bilər.

Sorulma

• Ağızdan qəbul edildikdə sürətlə və yaxşı sorulur.
• Biomənimsənilməsi təxminən %90-dan yüksəkdir.
• Maksimal plazma konsentrasiyasına adətən 1–2 saat ərzində çatır.
• Qida ilə qəbulu sorulmaya əhəmiyyətli təsir göstərmir.

Paylanma

• Plazma zülallarına %85–90 nisbətində bağlanır (xüsusən albuminə).
• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 1,3 L/kg
• Qan-beyin baryerini sürətlə keçir, buna görə mərkəzi təsirləri (anksiolitik, sedativ və s.) qısa müddətdə başlayır.
• Həmçinin plasentadan və ana südünə keçə bilər; buna görə hamiləlik və əmizdirmə dövründə ehtiyatla istifadə edilməlidir.

Metabolizm

• Qaraciyərdə metabolizə olunur.
• Bir çox digər benzodiazepindən fərqli olaraq, lorazepam I faza (oksidləşmə) metabolizminə məruz qalmır.
• Əvəzində II faza qlükuronidləşmə yolu ilə farmakoloji baxımdan təsirsiz olan lorazepam-qlükuronid metabolitinə çevrilir.
• Bu, xüsusən yaşlı xəstələrdə və qaraciyər funksiyası pozulmuş şəxslərdə daha proqnozlaşdırıla bilən və təhlükəsiz farmakokinetik profil təmin edir.

Xaricolma

• Lorazepam və onun metaboliti əsasən sidiklə xaric olur (təxminən %88-i 96 saat ərzində sidiklə).
• Kiçik bir hissəsi nəcislə xaric ola bilər.
• Plazmadan eliminasiya yarımdövrü adətən 10–20 saat arasındadır.
• Yaşlılarda və böyrək/qaraciyər çatışmazlığı olanlarda bu müddət uzana bilər.

Doza diapazonu

• Təşviş pozuntusu: 1–3 mg/gün (bölünmüş dozalarda), 10 mg/gün
• Əməliyyatdan əvvəl sedasiya: 2–4 mg (ağızdan və ya i.m.)
• Status epileptikus (təcili hal): 4 mg i.v. (2 mg/min sürətlə), lazım gəldikdə hər 10–15 dəqiqədən bir təkrar; ümumilikdə 8 mg (adətən)
• Kimyaterapiyadan əvvəl yarana bilən gözlənti ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün lorazepamın (Ativan®) tövsiyə olunan başlanğıc dozası: kimyaterapiyadan bir gecə əvvəl və ya kimyaterapiyadan təxminən bir-iki saat əvvəl ağızdan qəbul edilən 0,5–1 mg tablet.
• Kimyaterapiyadan sonra yaranan ürəkbulanma və qusmanın müalicəsi üçün lorazepamın (Ativan®) tövsiyə olunan başlanğıc dozası: ehtiyac olduqda hər 8 saatdan bir ağızdan qəbul edilən 0,5–1 mg tablet.
• Lorazepam asılılıq və tolerantlıq riski daşıdığı üçün uzunmüddətli və ya yüksək dozada istifadəsi diqqətlə izlənməlidir.
• Qəfildən dayandırılmamalı, doza tədricən azaldılaraq kəsilməlidir (xüsusən 2 həftədən uzun istifadədən sonra).
• Yaşıl reseptli dərmandır və yalnız həkim resepti ilə verilir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Mərkəzi sinir sistemini ləngidən vasitələrlə qarşılıqlı təsir: Sedasiya, tənəffüsün zəifləməsi, şüur pozuntusu və koma riski artır. Opioidlər (məsələn, morfin, fentanil, oksikodon), digər benzodiazepinlər (məsələn, diazepam, alprazolam), alkoqol, antipsixotiklər (məsələn, haloperidol, risperidon), yuxugətiricilər (məsələn, zolpidem), barbituratlar (məsələn, fenobarbital), anestetik vasitələr. Bu kombinasiyalar tənəffüsün zəifləməsi və ölümlə nəticələnə bilən həddindən artıq sedasiya riski yarada bilər. Eyni vaxtda istifadə yalnız çox zəruri hallarda və aşağı dozalarla aparılmalıdır.
• Antikonvulsantlarla qarşılıqlı təsir: Fenitoin və karbamazepin kimi dərmanlar lorazepamın mərkəzi təsirini gücləndirə və ya dərman səviyyələrini dəyişə bilər. Valproik turşu lorazepamın qlükuronidləşməsini inhibə edə bilər və plazma səviyyəsi yüksələ bilər. Bu cür qarşılıqlı təsirlər nevroloji əlavə təsirləri və sedasiyanı artıra bilər.
• CYP450 fermentləri ilə qarşılıqlı təsir (dolayı): Lorazepam əsasən II faza qlükuronidləşmə yolu ilə metabolizə olunur, buna görə CYP450 fermentləri ilə birbaşa qarşılıqlı təsirə girmir. Lakin qlükuronidləşməni inhibə edən bəzi dərmanlar (məsələn, valproat) lorazepam səviyyəsini yüksəldə bilər.
• Antidepressantlarla qarşılıqlı təsir: SSRI/SNRI-lər (məsələn, fluoksetin, sertralin, venlafaksin): sedativ təsirlər arta bilər. Trisiklik antidepressantlar (məsələn, amitriptilin): antixolinergik yük və mərkəzi sinir sisteminin ləngiməsi riski artır.
• Digər qarşılıqlı təsirlər: Alkoqolla birlikdə sedasiya və tənəffüsün zəifləməsi kəskin artır. Əzələ boşaldıcılar əzələ tonusunu daha da azaldır və yıxılma riski yüksəlir. Hamiləlikdən qoruyan həblərlə lorazepam səviyyəsində cüzi artım ola bilər. Antihistaminlərlə sedativ təsir arta bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Asılılıq və tolerantlıq riski: Lorazepam psixoloji və fiziki asılılıq yarada bilər. Xüsusən uzunmüddətli (>2–4 həftə) və yüksək dozada istifadə zamanı tolerantlıq inkişaf edə bilər. Qəfil dayandırıldıqda çəkilmə əlamətləri (təşviş, yuxusuzluq, narahatlıq, qıcolma) yarana bilər. Qısamüddətli və aşağı dozada istifadə edilməlidir. Lazım gəldikdə doza tədricən azaldılaraq dayandırılmalıdır.
• Yaşlı xəstələrdə istifadə: Yaşlılarda dərmana həssaslıq artır. Yıxılma, şüur qarışıqlığı, delirium və tənəffüsün zəifləməsi riski yüksəkdir. Başlanğıc doza adətən yarım doza olmalıdır (məsələn, 0,5–1 mg/gün).
• Tənəffüs çatışmazlığı / yuxu apnesi: Lorazepam tənəffüsün zəifləməsini artıra bilər. Xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi, obstruktiv yuxu apnesi və ya hipoventilyasiya sindromu olan xəstələrdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Psixiatrik pozuntular: Depressiya da varsa, lorazepam intihar riskini artıra bilər. Psixozlarda effektiv deyil və təkbaşına istifadəsi uyğun deyil. Nadir hallarda paradoksal təsir (ajitasiya, qəzəb, narahatlıq) müşahidə oluna bilər.
• Qaraciyər və böyrək çatışmazlığı: Lorazepam aktiv metabolit yaratmır, yalnız qlükuronidləşməyə məruz qalır və qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə adətən daha təhlükəsizdir. Lakin böyrək funksiyaları ciddi pozulubsa, xaricolma ləngiyə bilər və dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.
• Alkoqol və digər sedativlərlə birlikdə istifadə: Təsirlər sinergikdir və güclü sedasiya, tənəffüsün zəifləməsi və koma riski yarana bilər. Alkoqol qəbulu qətiyyən tövsiyə edilmir.
• Hamiləlik və əmizdirmə: Hamiləlik kateqoriyası: D. Hamiləliyin son dövründə istifadəsi yenidoğulmuşda tənəffüsün zəifləməsi, hipotoniya və çəkilmə sindromu yarada bilər. Ana südünə keçir və əmizdirmə dövründə istifadəsi tövsiyə edilmir.
• Nəqliyyat vasitəsi idarə etmə və iş təhlükəsizliyi: Diqqəti, koordinasiyanı və reaksiya müddətini poza bilər. Avtomobil və ya mexanizm idarə etmək kimi diqqət tələb edən işlərdə təhlükəsiz deyil.
• Yaşıl resept tələbi: Türkiyədə yaşıl reseptə tabedir və yalnız həkim nəzarəti ilə verilməlidir.

Əlavə təsirlər

Lorazepamın (Ativan) istifadə təlimatında (resept məlumatlarında) ən çox bildirilən əlavə təsirlər bunlardır:

• Yorğunluq
• Başgicəllənmə
• Halsızlıq
• Yuxululuq
• Şüur qarışıqlığı
• Depressiya
• Yaddaş itkisi və ya pozulması
• Müvazinəti saxlamaqda çətinlik

Qeyd: Lorazepam müvazinət pozuntusu yarada və yıxılma riskini artıra bilər.

Qeyd: Lorazepamın əlavə təsirlərinin neçə xəstədə yaranacağına dair dəqiq faizlər məlum deyil, çünki bu dərman çox fərqli xəstə qruplarında və müxtəlif klinik tədqiqatlarda istifadə edilib.