Ce este lorazepam (Ativan)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (Data primei aprobări: 30 septembrie 1977, de către Wyeth Pharmaceuticals)
• Denumire comercială: Ativan (cea mai cunoscută denumire comercială); se comercializează și ca generic.
• Substanță activă: Lorazepam
• Mod de administrare: Comprimat oral, soluție orală, injecție (intramusculară sau intravenoasă)
• Clasă: Derivat de benzodiazepină, anxiolitic (reduce anxietatea), sedativ, anticonvulsivant
• Categorie: Medicament utilizat în afecțiuni psihiatrice și neurologice. Sprijin antiemetic (pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor provocate de chimioterapie)
• Producător: Wyeth. În prezent, numeroși producători de generice (Pfizer, Teva, Sandoz etc.)
• Disponibilitate în Turcia: Este autorizat în Turcia și poate fi obținut din farmacii pe bază de prescripție.
• Cancere pentru care este aprobat: Tulburări anxioase, sedare preoperatorie, status epilepticus (tratamentul de urgență al crizelor epileptice), greață și vărsături provocate de chimioterapie

Ce este lorazepam (Ativan)? Care este mecanismul său de acțiune?

Lorazepamul este un medicament din clasa benzodiazepinelor care deprimă sistemul nervos central. Clinic, este utilizat cel mai frecvent în tulburările anxioase, pentru sedare de scurtă durată, controlul crizelor epileptice și ca tratament de susținere în greața și vărsăturile provocate de chimioterapie. Este eficient atât în utilizarea acută, cât și pe termen scurt. Se eliberează pe bază de prescripție și necesită prudență din cauza potențialului de dependență.

Care este mecanismul de acțiune?

Lorazepamul acționează prin amplificarea efectului unui neurotransmițător inhibitor numit GABA (acid gamma-aminobutiric). Se leagă de receptorii GABA-A din creier și le crește sensibilitatea la GABA. Legarea determină pătrunderea mai multor ioni de clor în celulă și reduce excitabilitatea neuronilor. Astfel apare o deprimare generală a sistemului nervos. Prin acest mecanism, lorazepamul are efecte sedative (calmante), anxiolitice (reduce neliniștea), anticonvulsivante (previne crizele) și miorelaxante.

Durata acțiunii este intermediară; timpul de înjumătățire plasmatică variază, de obicei, între 10–20 de ore. Este metabolizat în ficat, dar, spre deosebire de unele benzodiazepine, nu formează metaboliți activi, oferind un profil farmacocinetic mai previzibil, în special la vârstnici și la pacienții cu funcție hepatică redusă.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 30 septembrie 1977: Forma de comprimat oral a fost aprobată pentru tratamentul de scurtă durată al tulburărilor anxioase.
• 25 iulie 1980: Forma injectabilă a fost aprobată pentru status epilepticus și sedare preoperatorie.
• 27 august 2021: Capsula de lorazepam cu eliberare prelungită numită Loreev XR a fost aprobată pentru tratamentul tulburărilor anxioase la adulți.

Autorizarea în Turcia

Lorazepamul este autorizat în Turcia de Agenția Turcă pentru Medicamente și Dispozitive Medicale (TİTCK) a Ministerului Sănătății. În special forma Ativan Expidet 2,5 mg comprimate este comercializată cu autorizație de Pfizer.

Indicații terapeutice

Indicațiile terapeutice aprobate ale lorazepamului în Turcia sunt următoarele:

• Tulburări anxioase: Se utilizează pentru tratamentul de scurtă durată al simptomelor anxioase.
• Anxietate asociată depresiei: Este eficient în tratamentul de scurtă durată al anxietății care însoțește simptomele depresive.
• Premedicație chirurgicală: Se utilizează pentru sedare înainte de operație.
• Greață și vărsături provocate de chimioterapie: Se utilizează în tratamentul profilactic și simptomatic al grețurilor și vărsăturilor provocate de chimioterapia oncologică, suplimentar medicamentelor antiemetice standard.

Situația decontării

Lorazepamul este inclus de Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) la decontare pentru anumite indicații. Aceasta se aplică însă cu condiția prescrierii pe rețetă verde și utilizării conform indicațiilor respective.

Preț: Ativan 1 mg comprimate: 159,49 TL; Ativan 2,5 mg comprimate: 284,26 TL.

Mecanisme de rezistență

• Reglarea receptorilor GABA-A: Lorazepamul amplifică efectul GABA legându-se de situsul benzodiazepinic al complexului receptor GABA-A. La utilizare prelungită poate apărea însă down-reglarea receptorilor GABA-A (scăderea numărului de receptori) sau reducerea sensibilității acestora (desensibilizare). Pentru același efect este necesară o cantitate mai mare de medicament legat, ceea ce clinic apare ca eficacitate redusă (toleranță).
• Adaptare neuronală și compensare: Sistemul nervos central răspunde homeostatic la creșterea continuă a activității GABA. Aceste răspunsuri includ creșterea activității sistemelor excitatoare (glutamat etc.), adaptări care urmăresc restabilirea echilibrului neuronal. Prin aceste mecanisme adaptative, efectul lorazepamului slăbește în timp.
• Modificări farmacocinetice: Lorazepamul este metabolizat în ficat, fără a produce metaboliți activi. Datorită acestei proprietăți, toleranța farmacocinetică este mai rară. În utilizarea cronică, adaptarea enzimelor hepatice sau diferențele individuale pot avea însă o anumită influență.
• Dependență psihologică și rezistență percepută: Unii pacienți, în special cei cu tulburări anxioase, pot deveni dependenți psihologic de medicament. Ei pot solicita doze mai mari, considerând că efectul a scăzut; aceasta poate produce o senzație subiectivă de „rezistență”.

Absorbție

• Se absoarbe rapid și bine după administrare orală.
• Biodisponibilitatea este de aproximativ peste 90%.
• Concentrația plasmatică maximă este atinsă, de obicei, în 1–2 ore.
• Alimentele nu influențează semnificativ absorbția.

Distribuție

• Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 85–90% (în special albumină).
• Volumul de distribuție (Vd): aproximativ 1,3 L/kg
• Traversează rapid bariera hematoencefalică; astfel, efectele centrale (anxiolitice, sedative etc.) încep repede.
• Poate traversa și placenta și trece în laptele matern; de aceea este necesară prudență în sarcină și alăptare.

Metabolizare

• Este metabolizat în ficat.
• Spre deosebire de multe alte benzodiazepine, lorazepamul nu trece prin metabolizare de fază I (oxidare).
• În schimb, prin glucuronidare de fază II, este transformat în lorazepam-glucuronid, un metabolit inactiv farmacologic.
• Aceasta oferă un profil farmacocinetic mai previzibil și mai sigur, în special la vârstnici și la persoanele cu disfuncție hepatică.

Eliminare

• Lorazepamul și metabolitul său se elimină predominant prin urină (aproximativ 88% în urină în 96 de ore).
• O mică parte poate fi eliminată prin fecale.
• Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare: de obicei, între 10–20 de ore.
• La vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală/hepatică, această durată se poate prelungi.

Schema de dozare

• Tulburare anxioasă: 1–3 mg/zi (în doze divizate), 10 mg/zi
• Sedare preoperatorie: 2–4 mg (oral sau i.m.)
• Status epilepticus (urgență): 4 mg i.v. (cu viteza de 2 mg/min), repetat la nevoie la 10–15 minute, în total 8 mg (în general)
• Pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor anticipatorii înainte de chimioterapie, doza inițială recomandată de lorazepam (Ativan®) este un comprimat oral de 0,5 până la 1 mg, administrat în seara dinaintea chimioterapiei sau cu aproximativ una până la două ore înainte.
• Pentru tratamentul grețurilor și vărsăturilor apărute după chimioterapie, doza inițială recomandată de lorazepam (Ativan®) este un comprimat oral de 0,5 până la 1 mg, administrat la nevoie la fiecare 8 ore.
• Deoarece lorazepamul are risc de dependență și toleranță, utilizarea îndelungată sau în doze mari trebuie monitorizată atent.
• Nu trebuie oprit brusc; oprirea se face prin reducerea treptată a dozei (în special după utilizare mai lungă de 2 săptămâni).
• În Turcia este un medicament cu rețetă verde, eliberat numai pe baza prescripției medicului.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu deprimantele sistemului nervos central: Cresc riscurile de sedare, deprimare respiratorie, tulburări de conștiență și comă. Opioide (de exemplu, morfină, fentanil, oxicodonă), Alte benzodiazepine (de exemplu, diazepam, alprazolam), Alcool, Antipsihotice (de exemplu, haloperidol, risperidonă), Hipnotice (de exemplu, zolpidem), Barbiturice (de exemplu, fenobarbital), Agenți anestezici. Aceste combinații pot crea un risc de sedare excesivă, care poate provoca deprimare respiratorie și deces. Administrarea concomitentă trebuie rezervată situațiilor strict necesare și făcută în doze mici.
• Interacțiuni cu anticonvulsivantele: Medicamente precum fenitoina și carbamazepina pot amplifica efectul central al lorazepamului sau pot modifica concentrațiile medicamentului. Acidul valproic poate inhiba glucuronidarea lorazepamului, crescându-i concentrația plasmatică. Aceste interacțiuni pot accentua efectele adverse neurologice și sedarea.
• Interacțiuni cu enzimele CYP450 (indirecte): Lorazepamul este metabolizat în principal prin glucuronidare de fază II, deci nu interacționează direct cu enzimele CYP450. Unele medicamente care inhibă glucuronidarea (de exemplu, valproatul) pot însă crește concentrația lorazepamului.
• Interacțiuni cu antidepresivele: SSRI/SNRI (de exemplu, fluoxetină, sertralină, venlafaxină): efectele sedative pot crește. Antidepresive triciclice (de exemplu, amitriptilină): cresc încărcătura anticolinergică și riscul deprimării centrale.
• Alte interacțiuni: Alcoolul crește dramatic sedarea și deprimarea respiratorie. Miorelaxantele reduc și mai mult tonusul muscular, crescând riscul de cădere. Contraceptivele orale pot crește ușor concentrația lorazepamului. Antihistaminicele pot amplifica sedarea.

Situații care necesită atenție

• Riscul de dependență și toleranță: Lorazepamul poate provoca dependență psihologică și fizică. Toleranța poate apărea în special la utilizare îndelungată (>2–4 săptămâni) și în doze mari. Simptomele de sevraj (anxietate, insomnie, agitație, convulsii) pot apărea la oprirea bruscă. Trebuie utilizat pe termen scurt, în doze mici. Dacă este necesar, oprirea se face prin reducerea treptată a dozei.
• Utilizarea la vârstnici: Sensibilitatea la medicament crește la vârstnici. Riscul de căderi, confuzie, delir și deprimare respiratorie este ridicat. Doza inițială trebuie, de obicei, înjumătățită (de exemplu, 0,5–1 mg/zi).
• Insuficiență respiratorie / apnee în somn: Lorazepamul poate accentua deprimarea respiratorie. Este necesară prudență la pacienții cu BPOC, apnee obstructivă în somn sau sindrom de hipoventilație.
• Tulburări psihiatrice: Dacă există depresie asociată, lorazepamul poate crește riscul suicidar. Nu este eficient în psihoze; utilizarea sa în monoterapie nu este potrivită. Rareori pot apărea efecte paradoxale (agitație, furie, neliniște).
• Insuficiență hepatică și renală: Lorazepamul nu produce metaboliți activi și suferă numai glucuronidare, fiind în general mai sigur la pacienții cu insuficiență hepatică. Totuși, dacă funcția renală este grav afectată, eliminarea poate încetini și poate fi necesară ajustarea dozei.
• Utilizarea împreună cu alcool sau alte sedative: Efectele sunt sinergice și pot apărea sedare severă, deprimare respiratorie și comă. Consumul de alcool este ferm nerecomandat.
• Sarcină și alăptare: Categorie de sarcină: D. Utilizarea spre sfârșitul sarcinii poate provoca deprimare respiratorie, hipotonie și sindrom de sevraj la nou-născut. Trece în laptele matern și nu este recomandat în alăptare.
• Conducerea vehiculelor și siguranța muncii: Poate afecta atenția, coordonarea și timpul de reacție. Nu este sigur pentru activități care necesită atenție, precum conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
• Cerința rețetei verzi: În Turcia se eliberează pe rețetă verde și trebuie administrat numai sub control medical.

Efecte adverse

Efectele adverse raportate cel mai frecvent în prospectul lorazepamului (Ativan) (informațiile de prescriere) sunt:

• Oboseală
• Amețeli
• Slăbiciune
• Somnolență
• Confuzie
• Depresie
• Pierderea sau afectarea memoriei
• Dificultăți de menținere a echilibrului

Notă: Lorazepamul poate provoca dezechilibru și poate crește riscul de cădere.

Notă: Nu sunt cunoscute procente exacte privind numărul de pacienți care vor prezenta efectele adverse ale lorazepamului, deoarece medicamentul a fost utilizat în grupuri de pacienți foarte diferite și în numeroase studii clinice.