ما هو Nivolumab وRelatlimab (Opdualag)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا
في هذا المقال
- موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 18 مارس 2022)
- الاسم التجاري: Opdualag
- المادتان الفعالتان: Nivolumab (مثبط PD-1) وRelatlimab (مثبط LAG-3)
- طريقة الإعطاء: تسريب وريدي (إعطاء داخل الوريد)
- الفئة: مثبطات نقاط التحقق المناعية (أجسام مضادة وحيدة النسيلة)
- التصنيف: مضاد للأورام / علاج مناعي
- الشركة المصنعة: Bristol Myers Squibb
- التوزيع في تركيا: لم يُرخص بعد في تركيا؛ لكن يمكن الوصول إليه عبر إجراءات توفير الأدوية من الخارج.
- السرطانات المعتمد لها: علاج الميلانوما غير القابلة للاستئصال الجراحي أو النقيلية لدى الأطفال والبالغين بعمر 12 فما فوق
ما هو Opdualag؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟
Opdualag دواء علاج مناعي مشترك يجمع مثبطين مختلفين لنقاط التحقق المناعية (nivolumab وrelatlimab). وينشط الجهاز المناعي ليمكن الجسم من التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها. ويستخدم خاصة لعلاج الميلانوما الخبيثة المتقدمة (النقيلية) أو غير القابلة للاستئصال الجراحي.
يستهدف Nivolumab مستقبلًا يسمى PD-1 (Programmed Death-1) موجودًا على الخلايا التائية، ويحجب آلية تهرب الورم من الجهاز المناعي.
أما Relatlimab فيثبط مستقبل LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene 3)، الموجود أيضًا على سطح الخلايا التائية، ويتيح بقاء هذه الخلايا نشطة لمدة أطول.
يتيح التثبيط المتزامن لهاتين الآليتين للجهاز المناعي تقديم استجابة أقوى وأكثر فعالية ضد السرطان.
كيف تعمل آلية تأثيره؟
حجب PD-1 (Nivolumab): تثبط الخلايا الورمية الجهاز المناعي بإفراز الربيطة PD-L1. ويحجب Nivolumab مستقبل PD-1 في الخلية التائية فيزيل هذا التثبيط ويعيد تنشيط الجهاز المناعي.
حجب LAG-3 (Relatlimab): يزداد تعبير LAG-3 في الخلايا التائية المعرضة لتنبيه مزمن وتضعف استجابتها. وباستهداف LAG-3، يسهم Relatlimab في استمرار وظيفة الخلايا التائية وتقديم استجابة أكثر دوامًا ضد الورم.
التأثير التآزري: عندما يُثبط PD-1 وLAG-3 في الوقت نفسه، يزداد نشاط الخلايا التائية بدرجة مهمة. وقد تتيح هذه المشاركة تحقيق استجابات سريرية أعلى من الفعالية التي يحققها عامل منفرد.
تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)
- 25 مارس 2021: أعلنت Bristol Myers Squibb أن تقييم مشاركة الجسم المضاد لـ LAG-3 المسمى relatlimab مع Opdivo (nivolumab) لدى مرضى الميلانوما النقيلية أو غير القابلة للاستئصال الذين لم يُعالجوا سابقًا، في دراسة RELATIVITY-047، حقق نقطة النهاية الأولية للبقاء الخالي من المرض (progression-free survival).
- 20 سبتمبر 2021: قبلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) طلب Bristol Myers Squibb ضمن المراجعة ذات الأولوية للمشاركة ثابتة الجرعة من relatlimab (جسم مضاد يحجب LAG-3) وnivolumab لمرضى الميلانوما غير القابلة للاستئصال أو النقيلية.
- 18 مارس 2022: اعتمدت FDA مشاركة Opdualag (nivolumab وrelatlimab-rmbw) لعلاج الميلانوما غير القابلة للاستئصال الجراحي أو النقيلية.
الترخيص في تركيا
لم يُرخص رسميًا في تركيا بعد. ويمكن توفيره من الخارج ضمن إجراءات الإذن الخاص لوزارة الصحة. ولا يرد في قائمة TİCK للأدوية من الخارج.
آلية المقاومة
- زيادة الخلايا المثبطة للمناعة في البيئة الدقيقة للورم: قد تؤدي زيادة الخلايا المثبطة للمناعة حول الورم، مثل الخلايا التائية التنظيمية (Treg) والخلايا المثبطة المشتقة من النخاع (MDSC) والبلعميات المرتبطة بالورم، إلى تطور مقاومة للدواء بتثبيط نشاط الخلايا التائية.
- تشغيل نقاط تحقق مناعية غير PD-L1 وLAG-3: يستهدف Opdualag فقط PD-1 وLAG-3. لكن الخلايا الورمية قد تفلت من الجهاز المناعي بتنشيط مسارات أخرى مثبطة للمناعة مثل TIM-3 وTIGIT. وقد يؤدي ذلك إلى مقاومة ثانوية (مكتسبة) للعلاج.
- اختلال عرض المستضد (فقدان MHC): يجب أن تعمل جزيئات MHC من الفئة I بصورة سليمة لكي تتعرف الخلايا التائية على الخلايا الورمية. وإذا ثبطت الخلايا الورمية هذا النظام أو أزالته، يعجز الجهاز المناعي عن التعرف على الخلية السرطانية ويصبح الدواء غير فعال.
- إنهاك الخلايا التائية: قد يؤدي وجود الورم مدة طويلة إلى إنهاك وظيفي في الخلايا التائية. وعندئذ لا تستطيع الخلايا تقديم استجابة كافية حتى مع تثبيط LAG-3 وPD-1.
- تحول الورم إلى حالة «باردة» مناعيًا: تطور بعض الأورام بنية «باردة مناعيًا» بمنع تسلل الخلايا المناعية. ويقلل ذلك التأثير العام للعلاجات المناعية.
- التطور الجيني والانتقاء النسيلي: تُنتقى النسائل الورمية الفرعية القادرة على الإفلات من الجهاز المناعي وتصبح سائدة. وقد تكون هذه النسائل قد أصبحت غير حساسة للعلاجات المناعية الحالية.
الامتصاص
- تسريب وريدي (IV).
- لذلك لا يحدث امتصاص هضمي بالمعنى التقليدي؛ بل يدخل الدواء مباشرة إلى الدوران الجهازي.
- يُعد توافره الحيوي %100.
التوزع
- حجم التوزع (Vd): لـ Nivolumab نحو 8 L، ولـ Relatlimab نحو 6–8 L
- تشير هذه القيم إلى أن هذه الأجسام المضادة تدور أساسًا في السوائل الوعائية والخلالية.
- الارتباط ببروتينات البلازما: لا ترتبط الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بنسبة مرتفعة؛ بل تتوجه إلى مستقبلات محددة.
- التوزع النوعي للهدف: يرتبط Nivolumab بمستقبلات PD-1 على الخلايا التائية. ويرتبط Relatlimab بمستقبل LAG-3.
- يكون التوزع أوضح في الأنسجة الغنية بهذه المستقبلات المستهدفة (مثل الأنسجة اللمفاوية والبيئة الدقيقة للورم).
الاستقلاب
- نظرًا لأن Nivolumab وRelatlimab جزيئان كبيران ذوا بنية ببتيدية، فلا يخضعان للاستقلاب الكبدي التقليدي (إنزيمات CYP).
- يحللهما في الجسم الجهاز الشبكي البطاني (البلعميات والجسيمات الحالّة).
- تُفكك بنيتهما البروتينية داخل الخلايا إلى الأحماض الأمينية، ثم يعيد الجسم استخدامها أو يطرحها.
الإطراح
- لا يوجد إطراح ذو شأن عبر الكلى أو الصفراء.
- تُزال الأجسام المضادة وحيدة النسيلة عادة عبر طرق غير كبدية، أي بالهدم داخل الخلية (التقويض).
- العمر النصفي لـ Nivolumab نحو 25 يومًا، ولـ Relatlimab نحو 23 يومًا
- تتيح هذه الأعمار النصفية الطويلة إجراء التسريب مرة كل 3 أسابيع.
نطاق الجرعة
- تحتوي قارورة جرعة واحدة ضمن 20 mL على 240 mg من nivolumab و80 mg من relatlimab. 2 قارورة من Opdualag، 480 mg من nivolumab + 160 mg من relatlimab تلزم لهذه الجرعة.
- طريقة الإعطاء؛ يُعطى العاملان كمشاركة ثابتة الجرعة داخل محلول التسريب نفسه.
- تسريب وريدي مرة كل 4 أسابيع (إعطاء يستغرق نحو 30 دقيقة)
- يبدأ العلاج عادة بجرعة ثابتة دون تفريد الجرعة. لكن عند حدوث تفاعلات ضارة خطيرة (مثل أحداث مناعية المنشأ كالتهاب الكبد أو القولون أو الكلى أو عضلة القلب)، يمكن إيقاف العلاج مؤقتًا. وفي الحالات الشديدة يمكن إيقافه نهائيًا.
- لا يُطبق خفض الجرعة؛ وإنما يُتخذ فقط قرار التعليق أو إنهاء العلاج.
- لا يوصى حاليًا باستخدامه مع علاجات مناعية أو علاجات موجّهة أخرى ضمن الاستخدام السريري الروتيني.
التداخلات الدوائية
- لا يُتوقع تداخل متعلق بـ CYP450: لا يُستقلب Nivolumab وRelatlimab بإنزيمات CYP450 الكبدية كما تُستقلب الجزيئات الصغيرة. لذلك لا تُتوقع تداخلات دوائية تقليدية (مثل التداخل مع مثبطات CYP3A4 أو محفزاته).
- التداخل مع الأدوية المثبطة للمناعة: قد تقلل الكورتيكوستيرويدات (prednisone وdexamethasone وغيرها) والأدوية الأخرى المثبطة للمناعة (مثل cyclosporine وazathioprine) فعالية العلاجات المناعية. لكن الستيرويدات بجرعات مرتفعة تستخدم مؤقتًا فقط عند حدوث آثار جانبية مناعية خطيرة. ولا يُعتقد أن الستيرويدات الموضعية أو منخفضة الجرعة تؤثر تأثيرًا ذا دلالة في فعالية Opdualag.
- الاستخدام مع اللقاحات الحية: بسبب إعادة تنشيط الجهاز المناعي، يجب عدم إعطاء اللقاحات الحية المضعفة (مثل الحصبة والجدري المائي وBCG) لمرضى Opdualag. وإذا لزم التطعيم، فينبغي إجراؤه قبل بدء العلاج المناعي، أو تفضيل اللقاحات الميتة/المعطلة خلال العلاج.
- مضادات التخثر وأدوية NSAİİ: لا تُظهر تداخلًا مباشرًا بحد ذاتها، لكن إذا حدثت آثار جانبية مناعية المنشأ أثناء العلاج كالتهاب الأمعاء أو القولون أو المعدة، فيجب الحذر عند استخدام الأدوية المهيجة لمخاطية المعدة (مثل ibuprofen والأسبرين).
- المشاركة مع العلاجات المناعية الأخرى: تُدرس المشاركة مع مثبطات نقاط تحقق أخرى (مثل ipilimumab) في التجارب السريرية، ولا يوصى بها في الممارسة الروتينية. ويجب عدم إغفال أن المشاركات قد تزيد خطر السمية.
الحالات التي تستلزم الانتباه
سمية الأعضاء المناعية المنشأ: قد يدفع فرط تنبيه الجهاز المناعي إلى مهاجمة الأنسجة السليمة أيضًا. وأكثر الأعضاء تأثرًا:
- الجلد: طفح، حكة، بهاق
- الأمعاء: التهاب القولون، إسهال، ألم بطني
- الكبد: التهاب الكبد (ارتفاع AST/ALT)
- الرئة: التهاب الرئة (سعال جاف، ضيق نفس)
- الغدة الدرقية والجهاز الصماوي: قصور الدرق، التهاب النخامى
في الحالات الخفيفة، يستمر العلاج مع تقديم علاج عرضي. وفي الحالات الخطيرة، قد تلزم الكورتيكوستيرويدات و/أو تعليق العلاج.
سوابق مرض مناعي ذاتي: قد يؤدي علاج Opdualag إلى تفاقم أمراض مناعية ذاتية سابقة لدى المريض، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو الذئبة أو التصلب المتعدد. ويوصى بالمراقبة الدقيقة وتقييم خيارات علاجية أخرى عند الحاجة لدى هؤلاء المرضى.
خطر العدوى: قد يصبح المرضى أكثر عرضة للعدوى الانتهازية (خاصة في الرئة والأمعاء والجلد) بسبب التنشيط المناعي. ويجب تأجيل العلاج عند وجود عدوى نشطة قبل بدئه. وأثناء العلاج ينبغي متابعة أعراض مثل الحمى والسعال والإسهال عن كثب.
استخدام الكورتيكوستيرويدات: قد يلزم استخدام كورتيكوستيرويد (مثل prednisone) في الآثار الجانبية المناعية الخطيرة. لكن هذه الأدوية قد تقلل فعالية Opdualag إلى حد ما. ولا تستخدم إلا مؤقتًا وفي الحالات الضرورية.
الحمل والرضاعة: قد تعبر الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المشيمة. ولوحظت سمية جنينية في الدراسات الحيوانية. ويُمنع استخدامها أثناء الحمل. ويوصى بمنع حمل فعال. ويجب عدم استخدامها أثناء الرضاعة أيضًا.
اللقاحات الحية: قد تكون اللقاحات المحفزة للجهاز المناعي النشط (مثل الحصبة والنكاف وBCG) خطرة أثناء هذا العلاج. ويجب عدم إعطاء اللقاحات الحية طوال العلاج. ويمكن تفضيل اللقاحات المعطلة (الميتة).
المراقبة المنتظمة قبل العلاج وأثناءه:
- اختبارات وظائف الكبد
- مستويات هرمونات الدرق (TSH، fT4)
- الأعراض الرئوية
- حالة الجلد والجهاز العصبي
هذه الاختبارات مهمة للتشخيص المبكر للسمية المناعية المحتملة.
الآثار الجانبية
- التعب %18
- الحكة %17
- الطفح (التهاب الجلد) %13
- الإسهال %13
- ألم العضلات والمفاصل (ألم مفصلي / ألم عضلي) %12
- الغثيان %11
- الصداع %10
- اختلال وظيفة الدرق (قصور/فرط الدرق)%9
- ألم البطن %9
- جفاف الجلد %8
- السعال %7
- الحمى %6
- جفاف الفم %6
- فقر الدم %5
- ارتفاع إنزيمات الكبد (ALT/AST) %4
- التهاب الرئة %2.5
- التهاب القولون (التهاب الأمعاء) %2.3
- التهاب النخامى / قصور الكظر %1.5–2
- التهاب الكلى %1
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.