نیوولوماب و رلاتلیماب (Opdualag) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 18 مارس 2022)
• نام تجاری: Opdualag
• مواد مؤثره: نیوولوماب (مهارکنندهٔ PD-1) و رلاتلیماب (مهارکنندهٔ LAG-3)
• روش مصرف: انفوزیون وریدی (تجویز داخل ورید)
• رده: مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (آنتی‌بادی‌های مونوکلونال)
• دسته: ضدنئوپلاستیک / ایمنی‌درمانی
• تولیدکننده: Bristol Myers Squibb
• عرضه در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد؛ بااین‌حال از طریق فرایندهای تهیهٔ دارو از خارج از کشور می‌توان به آن دسترسی یافت.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: درمان ملانوم غیرقابل برداشت با جراحی یا متاستاتیک در کودکان و بزرگسالان 12 ساله و بالاتر

Opdualag چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Opdualag یک داروی ایمنی‌درمانی ترکیبی است که دو مهارکنندهٔ متفاوت نقاط وارسی ایمنی، یعنی نیوولوماب و رلاتلیماب، را کنار هم قرار می‌دهد. این دارو با فعال‌کردن دستگاه ایمنی، به بدن امکان می‌دهد سلول‌های سرطانی را شناسایی و نابود کند. به‌ویژه برای درمان ملانوم بدخیم پیشرفته (متاستاتیک) یا غیرقابل برداشت با جراحی استفاده می‌شود.

نیوولوماب گیرنده‌ای به نام PD-1 (Programmed Death-1) را روی سلول‌های T هدف قرار می‌دهد و سازوکار فرار تومور از دستگاه ایمنی را مسدود می‌کند.

رلاتلیماب نیز گیرندهٔ LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene 3) را در سطح سلول T مهار می‌کند و باعث می‌شود سلول‌های T مدت بیشتری فعال بمانند.

سرکوب هم‌زمان این دو سازوکار به دستگاه ایمنی امکان می‌دهد پاسخ قوی‌تر و مؤثرتری در برابر سرطان ایجاد کند.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

مهار PD-1 (نیوولوماب): سلول‌های تومور با ترشح لیگاند PD-L1 دستگاه ایمنی را سرکوب می‌کنند. نیوولوماب با مسدودکردن گیرندهٔ PD-1 سلول T این مهار را برطرف می‌کند و دستگاه ایمنی دوباره فعال می‌شود.

مهار LAG-3 (رلاتلیماب): در سلول‌های T که تحت تحریک مزمن هستند، بیان LAG-3 افزایش می‌یابد و پاسخ سلول T ضعیف می‌شود. رلاتلیماب با هدف‌گیری LAG-3 به حفظ عملکرد سلول‌های T و ایجاد پاسخی پایدارتر علیه تومور کمک می‌کند.

اثر هم‌افزا: با سرکوب هم‌زمان PD-1 و LAG-3، فعالیت سلول T به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. این ترکیب ممکن است پاسخ‌های بالینی بیشتری نسبت به اثربخشی حاصل از یک دارو به‌تنهایی فراهم کند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 25 مارس 2021: Bristol Myers Squibb اعلام کرد مطالعهٔ RELATIVITY-047 که ترکیب آنتی‌بادی ضد LAG-3 رلاتلیماب و Opdivo (نیوولوماب) را در بیماران مبتلا به ملانوم متاستاتیک یا غیرقابل برداشت با جراحی و بدون درمان قبلی ارزیابی می‌کرد، از نظر بقای بدون بیماری (progression-free survival) به نقطهٔ پایانی اولیهٔ خود رسیده است.
• 20 سپتامبر 2021: سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) درخواست Bristol Myers Squibb برای ترکیب با دوز ثابت رلاتلیماب (آنتی‌بادی مسدودکنندهٔ LAG-3) و نیوولوماب را برای بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت با جراحی یا متاستاتیک، در چارچوب بررسی با اولویت پذیرفت.
• 18 مارس 2022: FDA ترکیب Opdualag (نیوولوماب و relatlimab-rmbw) را برای درمان ملانوم غیرقابل برداشت با جراحی یا متاستاتیک تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

هنوز در ترکیه به‌طور رسمی مجوز نگرفته است. در چارچوب فرایندهای مجوز ویژهٔ وزارت بهداشت ترکیه می‌توان آن را از خارج از کشور تهیه کرد. در فهرست داروهای خارجی TİCK قرار ندارد.

سازوکار مقاومت

• افزایش سلول‌های سرکوبگر ایمنی در ریزمحیط تومور: افزایش سلول‌های سرکوبگر ایمنی در اطراف تومور، مانند سلول‌های T تنظیمی (Treg)، سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSC) و ماکروفاژهای مرتبط با تومور، ممکن است با مهار فعالیت سلول‌های T به مقاومت در برابر دارو منجر شود.
• فعال‌شدن نقاط وارسی ایمنی غیر از PD-L1 و LAG-3: Opdualag فقط PD-1 و LAG-3 را هدف می‌گیرد. اما سلول‌های تومور می‌توانند با فعال‌کردن مسیرهای سرکوبگر ایمنی دیگر مانند TIM-3 و TIGIT از دستگاه ایمنی بگریزند. این وضعیت ممکن است به مقاومت ثانویه (اکتسابی) در برابر درمان منجر شود.
• اختلال در ارائهٔ آنتی‌ژن (از دست‌رفتن MHC): برای شناسایی سلول‌های تومور توسط سلول‌های T، مولکول‌های MHC کلاس I باید درست کار کنند. اگر سلول‌های تومور این سامانه را سرکوب یا حذف کنند، دستگاه ایمنی نمی‌تواند سلول سرطانی را شناسایی کند و دارو بی‌اثر می‌شود.
• فرسودگی سلول T: حضور طولانی‌مدت تومور ممکن است سلول‌های T را از نظر عملکردی فرسوده کند. در این وضعیت سلول‌ها حتی با سرکوب LAG-3 و PD-1 نیز نمی‌توانند پاسخ کافی بدهند.
• «سرد»شدن تومور از نظر ایمنی: برخی تومورها با جلوگیری از نفوذ سلول‌های ایمنی، ساختاری «سرد از نظر ایمنی» ایجاد می‌کنند. این وضعیت اثر کلی ایمنی‌درمانی‌ها را کاهش می‌دهد.
• تکامل ژنتیکی و انتخاب کلونی: زیرکلون‌های تومور که می‌توانند از دستگاه ایمنی فرار کنند انتخاب می‌شوند و غالب می‌گردند. این کلون‌ها ممکن است دیگر به ایمنی‌درمانی‌های موجود حساس نباشند.

جذب

• انفوزیون وریدی (IV).
• بنابراین جذب گوارشی به معنای معمول مطرح نیست؛ دارو مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می‌شود.
• فراهمی زیستی %100 در نظر گرفته می‌شود.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): برای نیوولوماب حدود 8 L و برای رلاتلیماب حدود 6–8 L
• این مقادیر نشان می‌دهند که این آنتی‌بادی‌ها عمدتاً در مایعات عروقی و بینابینی گردش می‌کنند.
• اتصال به پروتئین‌های پلاسما: آنتی‌بادی‌های مونوکلونال اتصال بالایی ندارند؛ آن‌ها گیرنده‌های اختصاصی را هدف می‌گیرند.
• توزیع اختصاصی هدف: نیوولوماب به گیرنده‌های PD-1 روی سلول‌های T متصل می‌شود. رلاتلیماب به گیرندهٔ LAG-3 متصل می‌شود.
• توزیع در بافت‌هایی که این گیرنده‌های هدف در آن‌ها فراوان‌اند برجسته‌تر است؛ برای مثال بافت‌های لنفوئیدی و ریزمحیط تومور.

متابولیسم

• نیوولوماب و رلاتلیماب به‌دلیل آنکه مولکول‌های بزرگ با ساختار پپتیدی هستند، وارد متابولیسم معمول کبدی (آنزیم‌های CYP) نمی‌شوند.
• این داروها در بدن توسط دستگاه رتیکولواندوتلیال، شامل ماکروفاژها و لیزوزوم‌ها، تجزیه می‌شوند.
• ساختارهای پروتئینی آن‌ها در داخل سلول تا سطح اسیدهای آمینه تجزیه می‌شوند و دوباره توسط بدن استفاده یا دفع می‌گردند.

دفع

• دفع قابل‌توجهی از راه کلیه یا صفرا وجود ندارد.
• آنتی‌بادی‌های مونوکلونال معمولاً از مسیرهای غیرکبدی، یعنی با تجزیهٔ درون‌سلولی (کاتابولیسم)، حذف می‌شوند.
• نیمه‌عمر نیوولوماب حدود 25 روز و نیمه‌عمر رلاتلیماب حدود 23 روز است
• این نیمه‌عمرهای طولانی امکان انجام انفوزیون‌ها را هر 3 هفته فراهم می‌کنند.

محدودهٔ دوز

• یک ویال تک‌دوز در 20 mL حاوی 240 mg نیوولوماب و 80 mg رلاتلیماب است. 2 ویال Opdualag برای دوز 480 mg نیوولوماب + 160 mg رلاتلیماب لازم است.
• روش تجویز: هر دو دارو به‌شکل ترکیب با دوز ثابت در یک محلول انفوزیون تجویز می‌شوند.
• انفوزیون وریدی هر 4 هفته (با زمان تجویز حدود 30 دقیقه)
• معمولاً درمان با دوز ثابت آغاز می‌شود و دوز برای هر فرد تغییر نمی‌کند. اما در صورت بروز واکنش‌های ناخواستهٔ جدی، مانند رویدادهای با منشأ ایمنی شامل هپاتیت، کولیت، نفریت و میوکاردیت، ممکن است درمان موقتاً متوقف شود. در موارد شدید می‌توان آن را به‌طور دائمی قطع کرد.
• کاهش دوز انجام نمی‌شود؛ فقط دربارهٔ وقفه در درمان یا پایان‌دادن به آن تصمیم گرفته می‌شود.
• مصرف همراه با دیگر ایمنی‌درمانی‌ها یا درمان‌های هدفمند در حال حاضر برای استفادهٔ بالینی معمول توصیه نمی‌شود.

تداخل‌های دارویی

• تداخل مرتبط با CYP450 انتظار نمی‌رود: نیوولوماب و رلاتلیماب مانند مولکول‌های کوچک توسط آنزیم‌های CYP450 کبد متابولیزه نمی‌شوند. بنابراین تداخل‌های معمول دارو با دارو، برای مثال با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A4، انتظار نمی‌رود.
• تداخل با داروهای سرکوبگر ایمنی: کورتیکواستروئیدها مانند پردنیزون و دگزامتازون و دیگر داروهای سرکوبگر ایمنی، مانند سیکلوسپورین و آزاتیوپرین، ممکن است اثربخشی ایمنی‌درمانی‌ها را کاهش دهند. بااین‌حال استروئیدهای دوز بالا فقط هنگام بروز عوارض ایمنی جدی و به‌طور موقت مصرف می‌شوند. تصور نمی‌شود استروئیدهای موضعی یا دوز پایین بر اثر Opdualag تأثیر معناداری داشته باشند.
• مصرف همراه واکسن‌های زنده: به‌دلیل فعال‌شدن دوبارهٔ دستگاه ایمنی، به بیماران تحت درمان با Opdualag نباید واکسن زندهٔ ضعیف‌شده، مانند سرخک، آبله‌مرغان و BCG، تزریق شود. در صورت نیاز به واکسن باید پیش از آغاز ایمنی‌درمانی تجویز شود یا در طول درمان واکسن‌های کشته‌شده یا غیرفعال ترجیح داده شوند.
• داروهای ضدانعقاد و ضدالتهاب غیراستروئیدی: این داروها به‌تنهایی تداخل مستقیم ندارند؛ اما اگر در طول درمان عوارض با منشأ ایمنی مانند انتریت، کولیت یا گاستریت ایجاد شود، داروهای تحریک‌کنندهٔ مخاط معده مانند ایبوپروفن و آسپیرین باید با احتیاط مصرف شوند.
• ترکیب با دیگر ایمنی‌درمانی‌ها: مصرف همراه با مهارکننده‌های دیگر نقاط وارسی، مانند ایپیلیموماب، در کارآزمایی‌های بالینی ارزیابی می‌شود و در کاربرد معمول توصیه نمی‌شود. نباید فراموش کرد که ترکیب‌ها ممکن است خطر سمیت را افزایش دهند.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

سمیت اندام‌ها با منشأ ایمنی: تحریک بیش‌ازحد دستگاه ایمنی ممکن است باعث حملهٔ آن به بافت‌های سالم نیز شود. اندام‌هایی که بیشتر درگیر می‌شوند عبارت‌اند از:

• پوست: بثورات، خارش، ویتیلیگو
• روده: کولیت، اسهال، درد شکم
• کبد: هپاتیت (افزایش AST/ALT)
• ریه: پنومونیت (سرفهٔ خشک، تنگی نفس)
• تیروئید و دستگاه درون‌ریز: کم‌کاری تیروئید، هیپوفیزیت

در موارد خفیف، هم‌زمان با ادامهٔ درمان، درمان علامتی داده می‌شود. در موارد جدی ممکن است کورتیکواستروئید و/یا وقفه در درمان لازم باشد.

سابقهٔ بیماری خودایمنی: اگر بیمار از قبل بیماری خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید، لوپوس یا مولتیپل اسکلروزیس داشته باشد، ممکن است این بیماری‌ها با درمان Opdualag تشدید شوند. در این بیماران پایش دقیق و در صورت نیاز ارزیابی دیگر گزینه‌های درمانی توصیه می‌شود.

خطر عفونت: به‌دلیل فعال‌شدن ایمنی، بیماران ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب، به‌ویژه در ریه، روده و پوست، حساس‌تر شوند. در صورت وجود عفونت فعال پیش از درمان، درمان باید به تعویق بیفتد. در طول درمان علائمی مانند تب، سرفه و اسهال باید از نزدیک پایش شوند.

مصرف کورتیکواستروئید: در عوارض ایمنی جدی ممکن است مصرف کورتیکواستروئید، مانند پردنیزون، لازم باشد. اما این داروها ممکن است اثربخشی Opdualag را تا حدی کاهش دهند. فقط در شرایط ضروری و به‌طور موقت مصرف می‌شوند.

بارداری و شیردهی: آنتی‌بادی‌های مونوکلونال می‌توانند از جفت عبور کنند. در مطالعات حیوانی سمیت جنینی دیده شده است. مصرف در بارداری منع دارد. پیشگیری مؤثر از بارداری توصیه می‌شود. در دوران شیردهی نیز نباید مصرف شود.

واکسن‌های زنده: واکسن‌هایی که دستگاه ایمنی فعال را تحریک می‌کنند، مانند سرخک، اوریون و BCG، ممکن است در طول این درمان خطرناک باشند. واکسن زنده نباید طی درمان تزریق شود. می‌توان واکسن‌های غیرفعال یا کشته‌شده را ترجیح داد.

پایش منظم پیش از درمان و در طول آن:

• آزمایش‌های عملکرد کبد
• سطح هورمون‌های تیروئید (TSH، fT4)
• علائم ریوی
• وضعیت پوست و دستگاه عصبی

این بررسی‌ها برای تشخیص زودهنگام سمیت‌های احتمالی ایمنی اهمیت دارند.

عوارض جانبی 

• خستگی %18
• خارش (pruritus) %17
• بثورات (درماتیت) %13
• اسهال %13
• درد عضله و مفصل (آرترالژی / میالژی) %12
• تهوع %11
• سردرد %10
• اختلال عملکرد تیروئید (کم‌کاری/پرکاری تیروئید) %9
• درد شکم %9
• خشکی پوست %8
• سرفه %7
• تب (پیرکسی) %6
• خشکی دهان %6
• کم‌خونی %5
• افزایش آنزیم‌های کبدی (ALT/AST) %4
• پنومونیت (التهاب ریه) %2.5
• کولیت (التهاب روده) %2.3
• هیپوفیزیت / نارسایی آدرنال %1.5–2
• نفریت (التهاب کلیه) %1