Was sind Nivolumab und Relatlimab (Opdualag)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 18. März 2022)
• Handelsname: Opdualag
• Wirkstoffe: Nivolumab (PD-1-Inhibitor) und Relatlimab (LAG-3-Inhibitor)
• Anwendungsform: Intravenöse Infusion (in eine Vene)
• Klasse: Immuncheckpoint-Inhibitoren (monoklonale Antikörper)
• Kategorie: Antineoplastikum / Immuntherapie
• Hersteller: Bristol Myers Squibb
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei noch nicht zugelassen; Zugang ist jedoch über Verfahren zur Beschaffung von Arzneimitteln aus dem Ausland möglich.
• Zugelassene Krebsindikationen: Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Kindern ab 12 Jahren und Erwachsenen

Was ist Opdualag? Wie wirkt es?

Opdualag ist ein immuntherapeutisches Kombinationspräparat aus den beiden Immuncheckpoint-Inhibitoren Nivolumab und Relatlimab. Es aktiviert das Immunsystem und ermöglicht dem Körper, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Es wird insbesondere beim fortgeschrittenen (metastasierten) oder nicht chirurgisch entfernbaren malignen Melanom eingesetzt.

Nivolumab richtet sich gegen den PD-1-Rezeptor (Programmed Death-1) auf T-Zellen und blockiert den Mechanismus, mit dem sich der Tumor dem Immunsystem entzieht.

Relatlimab hemmt den ebenfalls auf der T-Zelloberfläche befindlichen LAG-3-Rezeptor (Lymphocyte-Activation Gene 3) und sorgt dafür, dass die T-Zellen länger aktiv bleiben.

Die gleichzeitige Hemmung dieser beiden Mechanismen ermöglicht eine stärkere und wirksamere Immunantwort gegen den Krebs.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

PD-1-Blockade (Nivolumab): Tumorzellen unterdrücken das Immunsystem, indem sie den Liganden PD-L1 abgeben. Nivolumab blockiert den PD-1-Rezeptor der T-Zelle, hebt diese Hemmung auf und reaktiviert das Immunsystem.

LAG-3-Blockade (Relatlimab): Bei chronisch stimulierten T-Zellen steigt die LAG-3-Expression und die T-Zellantwort wird schwächer. Indem Relatlimab LAG-3 angreift, unterstützt es den Funktionserhalt der T-Zellen und eine länger anhaltende Antwort gegen den Tumor.

Synergistische Wirkung: Werden PD-1 und LAG-3 gleichzeitig gehemmt, steigt die T-Zellaktivität deutlich. Mit dieser Kombination könnte ein stärkeres klinisches Ansprechen erreicht werden als mit einem einzelnen Wirkstoff.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 25. März 2021: Bristol Myers Squibb gab bekannt, dass die RELATIVITY-047-Studie bei zuvor unbehandelten Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom ihren primären Endpunkt hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (progression-free survival) erreicht habe. Die Studie untersuchte die Kombination des Anti-LAG-3-Antikörpers Relatlimab mit Opdivo (Nivolumab).
• 20. September 2021: Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA nahm den Antrag von Bristol Myers Squibb für eine Fixdosiskombination aus Relatlimab (LAG-3-blockierender Antikörper) und Nivolumab bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zur vorrangigen Prüfung an.
• 18. März 2022: Die FDA erteilte der Kombination Opdualag (Nivolumab und Relatlimab-rmbw) die Zulassung zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms.

Zulassung in der Türkei

In der Türkei ist Opdualag noch nicht offiziell zugelassen. Es kann im Rahmen besonderer Genehmigungsverfahren des Gesundheitsministeriums aus dem Ausland beschafft werden. Es ist nicht auf der TİCK-Liste für aus dem Ausland bezogene Arzneimittel aufgeführt.

Resistenzmechanismen

• Zunahme immunsuppressiver Zellen in der Tumormikroumgebung: Eine Zunahme immunsuppressiver Zellen in der Tumorumgebung, beispielsweise regulatorischer T-Zellen (Treg), myeloider Suppressorzellen (MDSC) und tumorassoziierter Makrophagen, kann die T-Zellaktivität hemmen und eine Arzneimittelresistenz hervorrufen.
• Aktivierung anderer Immuncheckpoints als PD-L1 und LAG-3: Opdualag richtet sich nur gegen PD-1 und LAG-3. Tumorzellen können jedoch andere immunsuppressive Wege wie TIM-3 oder TIGIT aktivieren und so dem Immunsystem entgehen. Dadurch kann eine sekundäre (erworbene) Therapieresistenz entstehen.
• Gestörte Antigenpräsentation (MHC-Verlust): Damit T-Zellen Tumorzellen erkennen, müssen MHC-Klasse-I-Moleküle richtig funktionieren. Wenn Tumorzellen dieses System unterdrücken oder ausschalten, erkennt das Immunsystem die Krebszellen nicht mehr, und das Arzneimittel wird unwirksam.
• T-Zell-Erschöpfung: Ein lange bestehender Tumor kann T-Zellen funktionell erschöpfen. Dann können sie selbst bei einer Hemmung von LAG-3 und PD-1 nicht ausreichend reagieren.
• Entwicklung eines immunologisch „kalten“ Tumors: Manche Tumoren verhindern das Eindringen von Immunzellen und entwickeln dadurch eine „immunologisch kalte“ Struktur. Dies verringert die Gesamtwirkung von Immuntherapien.
• Genetische Evolution und klonale Selektion: Tumorsubklone, die dem Immunsystem entgehen können, werden selektiert und setzen sich durch. Diese Klone können gegenüber den vorhandenen Immuntherapien unempfindlich geworden sein.

Resorption

• Intravenöse (IV) Infusion.
• Daher gibt es keine gastrointestinale Resorption im klassischen Sinne; das Arzneimittel gelangt direkt in den systemischen Kreislauf.
• Die Bioverfügbarkeit gilt als 100%.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): Nivolumab etwa 8 L, Relatlimab etwa 6–8 L
• Diese Werte zeigen, dass die Antikörper hauptsächlich in der Gefäßflüssigkeit und im Interstitium zirkulieren.
• Plasmaproteinbindung: Monoklonale Antikörper weisen keine hohe Bindung auf; sie richten sich gegen spezifische Rezeptoren.
• Zielspezifische Verteilung: Nivolumab bindet an PD-1-Rezeptoren auf T-Zellen, Relatlimab an den LAG-3-Rezeptor.
• Die Verteilung ist in Geweben mit hoher Dichte dieser Zielrezeptoren ausgeprägter, beispielsweise in lymphatischen Geweben und in der Tumormikroumgebung.

Metabolismus

• Als große Moleküle mit Peptidstruktur durchlaufen Nivolumab und Relatlimab keinen klassischen Lebermetabolismus über CYP-Enzyme.
• Sie werden im Körper durch das retikuloendotheliale System (Makrophagen, Lysosomen) abgebaut.
• Ihre Proteinstrukturen werden innerhalb der Zellen in Aminosäuren zerlegt und vom Körper wiederverwendet oder ausgeschieden.

Ausscheidung

• Keine nennenswerte Ausscheidung über Nieren oder Galle.
• Monoklonale Antikörper werden in der Regel auf nichthepatischen Wegen, also durch intrazellulären Abbau (Katabolismus), eliminiert.
• Halbwertszeit von Nivolumab etwa 25 Tage, von Relatlimab etwa 23 Tage
• Diese langen Halbwertszeiten ermöglichen Infusionen alle 3 Wochen.

Dosierung

• Eine Einzeldosis-Durchstechflasche enthält in 20 mL 240 mg Nivolumab und 80 mg Relatlimab. 2 Durchstechflaschen Opdualag für eine Dosis von 480 mg Nivolumab + 160 mg Relatlimab sind erforderlich.
• Anwendung: Beide Wirkstoffe werden als Fixdosiskombination in derselben Infusionslösung gegeben.
• Intravenöse Infusion alle 4 Wochen (Anwendungsdauer etwa 30 Minuten)
• In der Regel wird mit einer festen Dosis begonnen, die nicht individuell angepasst wird. Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen wie immunvermittelter Hepatitis, Kolitis, Nephritis oder Myokarditis kann die Behandlung jedoch vorübergehend unterbrochen und in schweren Fällen dauerhaft beendet werden.
• Es erfolgt keine Dosisreduktion; entschieden wird nur über eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung.
• Die Kombination mit anderen Immuntherapien oder zielgerichteten Behandlungen wird derzeit für die routinemäßige klinische Anwendung nicht empfohlen.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Keine CYP450-bezogenen Wechselwirkungen zu erwarten: Nivolumab und Relatlimab werden anders als kleine Moleküle nicht über hepatische CYP450-Enzyme metabolisiert. Klassische Arzneimittelwechselwirkungen, beispielsweise mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, werden daher nicht erwartet.
• Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva: Kortikosteroide wie Prednison oder Dexamethason und andere Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Azathioprin können die Wirksamkeit von Immuntherapien verringern. Hoch dosierte Steroide werden jedoch nur vorübergehend bei schweren immunvermittelten Nebenwirkungen eingesetzt. Niedrig dosierte oder topische Steroide beeinflussen die Wirkung von Opdualag vermutlich nicht wesentlich.
• Anwendung zusammen mit Lebendimpfstoffen: Wegen der Reaktivierung des Immunsystems sollten Patienten unter Opdualag keine attenuierten Lebendimpfstoffe wie gegen Masern oder Windpocken sowie BCG erhalten. Erforderliche Impfungen sollten vor Beginn der Immuntherapie erfolgen; während der Behandlung sind Totimpfstoffe beziehungsweise inaktivierte Impfstoffe zu bevorzugen.
• Antikoagulanzien und NSAR: Sie zeigen für sich genommen keine direkte Wechselwirkung. Treten während der Behandlung jedoch immunvermittelte Nebenwirkungen wie Enteritis, Kolitis oder Gastritis auf, müssen magenschleimhautreizende Arzneimittel wie Ibuprofen und Aspirin vorsichtig angewendet werden.
• Kombination mit anderen Immuntherapien: Die gemeinsame Anwendung mit anderen Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab wird in klinischen Studien untersucht, im Routineeinsatz jedoch nicht empfohlen. Dabei ist zu beachten, dass Kombinationen das Toxizitätsrisiko erhöhen können.

Situationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

Immunvermittelte Organtoxizitäten: Eine übermäßige Stimulation des Immunsystems kann dazu führen, dass es auch gesundes Gewebe angreift. Am häufigsten betroffen sind:

• Haut: Ausschlag, Juckreiz, Vitiligo
• Darm: Kolitis, Durchfall, Bauchschmerzen
• Leber: Hepatitis (erhöhte AST/ALT)
• Lunge: Pneumonitis (trockener Husten, Atemnot)
• Schilddrüse und endokrines System: Hypothyreose, Hypophysitis

In leichten Fällen wird die Therapie fortgeführt und symptomatisch behandelt. In schweren Fällen können Kortikosteroide und/oder eine Therapieunterbrechung erforderlich sein.

Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte: Bereits bestehende Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Lupus oder Multiple Sklerose können unter Opdualag aufflammen. Bei diesen Patienten werden eine sorgfältige Überwachung und bei Bedarf die Prüfung anderer Behandlungsmöglichkeiten empfohlen.

Infektionsrisiko: Durch die Immunaktivierung können Patienten anfälliger für opportunistische Infektionen werden, insbesondere von Lunge, Darm und Haut. Bei einer aktiven Infektion vor Behandlungsbeginn sollte die Therapie verschoben werden. Während der Behandlung sind Symptome wie Fieber, Husten und Durchfall engmaschig zu überwachen.

Kortikosteroidanwendung: Bei schweren immunvermittelten Nebenwirkungen können Kortikosteroide wie Prednison erforderlich sein. Diese Mittel können die Wirksamkeit von Opdualag jedoch etwas verringern. Sie werden nur bei zwingender Notwendigkeit und vorübergehend angewendet.

Schwangerschaft und Stillzeit: Monoklonale Antikörper können die Plazenta passieren. In Tierstudien wurde fetale Toxizität beobachtet. In der Schwangerschaft kontraindiziert. Wirksame Empfängnisverhütung wird empfohlen. Auch während der Stillzeit sollte es nicht angewendet werden.

Lebendimpfstoffe: Impfstoffe, die ein aktives Immunsystem stimulieren, beispielsweise gegen Masern oder Mumps sowie BCG, können unter dieser Behandlung riskant sein. Während der Behandlung sollten keine Lebendimpfungen erfolgen. Inaktivierte Impfstoffe (Totimpfstoffe) können bevorzugt werden.

Regelmäßige Überwachung vor und während der Behandlung:

• Leberfunktionstests
• Schilddrüsenhormonwerte (TSH, fT4)
• Lungensymptome
• Haut und neurologischer Zustand

Diese Untersuchungen sind wichtig, um mögliche immunvermittelte Toxizitäten früh zu erkennen.

Nebenwirkungen 

• Müdigkeit 18%
• Juckreiz (Pruritus) 17%
• Hautausschlag (Dermatitis) 13%
• Durchfall 13%
• Muskel- und Gelenkschmerzen (Arthralgie / Myalgie) 12%
• Übelkeit 11%
• Kopfschmerzen 10%
• Schilddrüsenfunktionsstörung (Hypo-/Hyperthyreose) 9%
• Bauchschmerzen 9%
• Trockene Haut 8%
• Husten 7%
• Fieber (Pyrexie) 6%
• Mundtrockenheit 6%
• Anämie 5%
• Erhöhte Leberenzyme (ALT/AST) 4%
• Pneumonitis (Lungenentzündung) 2,5%
• Kolitis (Darmentzündung) 2,3%
• Hypophysitis / Nebenniereninsuffizienz 1,5–2%
• Nephritis (Nierenentzündung) 1%