Что такое ниволумаб и релатлимаб (Opdualag)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение в Турции

• Одобрение FDA: Да. Первое одобрение: 18 марта 2022 года
• Торговое название: Opdualag
• Действующие вещества: Ниволумаб, ингибитор PD-1, и релатлимаб, ингибитор LAG-3
• Способ применения: Внутривенная инфузия
• Класс: Ингибиторы иммунных контрольных точек, моноклональные антитела
• Категория: Противоопухолевая терапия / иммунотерапия
• Производитель: Bristol Myers Squibb
• Доступность в Турции: В Турции пока не зарегистрирован; доступ возможен по процедурам получения зарубежных лекарств.
• Одобренные онкологические показания: Лечение неоперабельной или метастатической меланомы у детей и взрослых в возрасте 12 лет и старше

Что такое Opdualag и как он действует?

Opdualag — комбинированный иммунотерапевтический препарат, объединяющий два ингибитора иммунных контрольных точек: ниволумаб и релатлимаб. Активируя иммунную систему, он помогает организму распознавать и уничтожать раковые клетки. Применяется прежде всего при распространённой, метастатической, либо не подлежащей хирургическому удалению злокачественной меланоме.

Ниволумаб воздействует на рецептор PD-1, рецептор программируемой клеточной смерти-1, на поверхности T-клеток и блокирует механизм уклонения опухоли от иммунной системы.

Релатлимаб ингибирует рецептор LAG-3, белок гена активации лимфоцитов 3, также находящийся на поверхности T-клеток, и помогает им дольше сохранять активность.

Одновременное подавление этих двух механизмов позволяет иммунной системе сильнее и эффективнее отвечать на опухоль.

Каков механизм действия?

Блокада PD-1 — ниволумаб: Опухолевые клетки подавляют иммунную систему с помощью лиганда PD-L1. Ниволумаб блокирует рецептор PD-1 на T-клетке, снимает это подавление и вновь активирует иммунный ответ.

Блокада LAG-3 — релатлимаб: При хронической стимуляции T-клеток повышается экспрессия LAG-3 и ослабевает их ответ. Воздействуя на LAG-3, релатлимаб помогает T-клеткам сохранять функцию и обеспечивает более устойчивый ответ против опухоли.

Синергическое действие: При одновременном подавлении PD-1 и LAG-3 активность T-клеток значительно увеличивается. Такая комбинация может обеспечивать более выраженные клинические ответы, чем применение одного препарата.

История одобрения FDA — Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США

• 25 марта 2021 года: Bristol Myers Squibb объявила, что исследование RELATIVITY-047, оценивавшее комбинацию антитела против LAG-3 релатлимаба и Opdivo (ниволумаба) у ранее не леченных пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, достигло первичной конечной точки по выживаемости без прогрессирования (progression-free survival).
• 20 сентября 2021 года: FDA приняло к приоритетному рассмотрению заявку Bristol Myers Squibb на фиксированную комбинацию релатлимаба, блокирующего LAG-3 антитела, и ниволумаба для пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.
• 18 марта 2022 года: FDA одобрило комбинацию Opdualag — ниволумаб и релатлимаб-rmbw — для лечения неоперабельной или метастатической меланомы.

Регистрация в Турции

В Турции препарат пока официально не зарегистрирован. Его можно получать из-за рубежа по специальным разрешительным процедурам Министерства здравоохранения. В перечень зарубежных лекарств TİTCK он не включён.

Механизмы резистентности

• Увеличение числа иммуносупрессивных клеток в опухолевом микроокружении: Рост количества регуляторных T-клеток (Treg), миелоидных супрессорных клеток (MDSC) и опухоль-ассоциированных макрофагов вокруг опухоли может подавлять активность T-клеток и способствовать резистентности к препарату.
• Включение иммунных контрольных точек помимо PD-L1 и LAG-3: Opdualag направлен только на PD-1 и LAG-3. Однако опухолевые клетки могут активировать другие иммуносупрессивные пути, например TIM-3 и TIGIT, и избегать иммунного ответа. Это может приводить к вторичной, приобретённой резистентности.
• Нарушение представления антигенов — утрата MHC: Для распознавания опухолевых клеток T-клетками необходима нормальная работа молекул MHC класса I. Если опухоль подавляет или устраняет эту систему, иммунная система не распознаёт раковую клетку и препарат становится неэффективным.
• Истощение T-клеток: Длительное присутствие опухоли может приводить к функциональному истощению T-клеток. В такой ситуации они не обеспечивают достаточного ответа даже при блокаде LAG-3 и PD-1.
• Формирование иммунологически «холодной» опухоли: Некоторые опухоли препятствуют проникновению иммунных клеток и формируют иммунологически «холодную» структуру. Это уменьшает общий эффект иммунотерапии.
• Генетическая эволюция и клональный отбор: Опухолевые субклоны, способные избегать иммунного ответа, отбираются и становятся преобладающими. Они могут уже не быть чувствительными к доступной иммунотерапии.

Всасывание

• Внутривенная инфузия.
• Поэтому обычного желудочно-кишечного всасывания нет: препарат непосредственно поступает в системный кровоток.
• Биодоступность считается равной 100%.

Распределение

• Объём распределения (Vd): ниволумаб — около 8 L; релатлимаб — около 6–8 L.
• Эти значения показывают, что антитела циркулируют преимущественно в сосудистой и интерстициальной жидкости.
• Связывание с белками плазмы: моноклональные антитела не связываются с ними в высокой степени, а направлены на специфические рецепторы.
• Мишень-специфичное распределение: ниволумаб связывается с рецепторами PD-1 на T-клетках, а релатлимаб — с рецептором LAG-3.
• Распределение выражено сильнее в тканях с высокой плотностью этих рецепторов, например в лимфоидных тканях и опухолевом микроокружении.

Метаболизм

• Ниволумаб и релатлимаб — крупные белковые молекулы, поэтому не подвергаются обычному печёночному метаболизму с участием ферментов CYP.
• Они разрушаются в организме ретикулоэндотелиальной системой, включая макрофаги и лизосомы.
• Внутри клеток белки распадаются до аминокислот, которые вновь используются организмом либо выводятся.

Выведение

• Значимого выведения через почки или желчь нет.
• Моноклональные антитела обычно устраняются непечёночными путями, то есть посредством внутриклеточного распада, катаболизма.
• Период полувыведения ниволумаба — примерно 25 дней, релатлимаба — примерно 23 дня.
• Эти длительные периоды полувыведения позволяют проводить инфузии каждые 3 недели.

Дозирование

• Одноразовый флакон содержит в 20 mL раствора 240 mg ниволумаба и 80 mg релатлимаба. 2 флакона Opdualag для дозы 480 mg ниволумаба + 160 mg релатлимаба необходимы на одно введение.
• Способ применения: оба препарата вводят как фиксированную комбинацию в одном инфузионном растворе.
• Внутривенная инфузия каждые 4 недели, длительность введения — примерно 30 минут.
• Обычно начинают с фиксированной дозы и не подбирают её индивидуально. Однако при серьёзных нежелательных реакциях, например иммуноопосредованных гепатите, колите, нефрите или миокардите, лечение можно временно приостановить. В тяжёлых случаях его окончательно прекращают.
• Снижение дозы не применяется; принимается решение только о перерыве либо прекращении лечения.
• Сочетание с другой иммунотерапией или таргетными препаратами в настоящее время не рекомендуется для рутинного клинического применения.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействий через CYP450 не ожидается: В отличие от низкомолекулярных препаратов, ниволумаб и релатлимаб не метаболизируются печёночными ферментами CYP450. Поэтому обычных лекарственных взаимодействий, например с ингибиторами или индукторами CYP3A4, не ожидается.
• Взаимодействие с иммунодепрессантами: Кортикостероиды, например преднизон и дексаметазон, и другие иммуносупрессивные средства, такие как циклоспорин и азатиоприн, могут снижать эффективность иммунотерапии. Однако высокие дозы стероидов временно применяют только при серьёзных иммунных нежелательных явлениях. Считается, что низкие дозы или местные стероиды существенно не влияют на действие Opdualag.
• Сочетание с живыми вакцинами: Из-за повторной активации иммунной системы пациентам, получающим Opdualag, не следует вводить живые ослабленные вакцины, например против кори, ветряной оспы или BCG. Если вакцинация нужна, её следует провести до начала иммунотерапии либо предпочитать неживые, инактивированные вакцины во время лечения.
• Антикоагулянты и НПВП: Сами по себе они не вызывают прямого взаимодействия, но если во время лечения возникают иммуноопосредованные энтерит, колит или гастрит, средства, раздражающие слизистую желудка, например ибупрофен и аспирин, следует применять с осторожностью.
• Комбинация с другой иммунотерапией: Сочетание с другими ингибиторами контрольных точек, например ипилимумабом, изучается в клинических исследованиях и не рекомендуется в рутинной практике. Следует помнить, что комбинации могут повышать риск токсичности.

На что следует обратить внимание

Иммуноопосредованная токсичность органов: Чрезмерная активация иммунитета может приводить к атаке здоровых тканей. Чаще всего затрагиваются:

• Кожа: сыпь, зуд, витилиго;
• Кишечник: колит, диарея, боль в животе;
• Печень: гепатит, повышение АСТ/АЛТ;
• Лёгкие: пневмонит, сухой кашель, одышка;
• Щитовидная железа и эндокринная система: гипотиреоз, гипофизит.

В лёгких случаях на фоне продолжающегося лечения проводят симптоматическую терапию. При серьёзных реакциях могут потребоваться кортикостероиды и/или перерыв в лечении.

Аутоиммунные заболевания в анамнезе: При ранее существовавшем ревматоидном артрите, волчанке или рассеянном склерозе лечение Opdualag может вызывать обострение. Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение и при необходимости рассмотрение других вариантов терапии.

Риск инфекций: Из-за иммунной активации пациенты могут становиться более восприимчивыми к оппортунистическим инфекциям, особенно лёгких, кишечника и кожи. При активной инфекции до начала лечения терапию следует отложить. Во время лечения необходимо внимательно следить за лихорадкой, кашлем и диареей.

Применение кортикостероидов: При серьёзных иммунных нежелательных явлениях могут потребоваться кортикостероиды, например преднизон. Однако они могут несколько уменьшать эффективность Opdualag. Их применяют только при необходимости и временно.

Беременность и грудное вскармливание: моноклональные антитела могут проходить через плаценту. В исследованиях на животных отмечалась токсичность для плода. При беременности препарат противопоказан. Рекомендуется эффективная контрацепция. Во время грудного вскармливания препарат также не следует применять.

Живые вакцины: Вакцины, активирующие иммунную систему, например против кори, эпидемического паротита или BCG, могут быть рискованными во время этой терапии. Живые вакцины в период лечения не вводят. Можно предпочитать инактивированные, неживые вакцины.

Регулярное наблюдение до и во время лечения:

• Печёночные пробы;
• Уровни гормонов щитовидной железы: TSH, fT4;
• Лёгочные симптомы;
• Состояние кожи и неврологический статус.

Эти проверки важны для раннего выявления возможной иммунной токсичности.

Нежелательные явления 

• Утомляемость — 18%
• Зуд — 17%
• Сыпь, дерматит, — 13%
• Диарея — 13%
• Мышечная и суставная боль, миалгия/артралгия, — 12%
• Тошнота — 11%
• Головная боль — 10%
• Нарушение функции щитовидной железы, гипо-/гипертиреоз, — 9%
• Боль в животе — 9%
• Сухость кожи — 8%
• Кашель — 7%
• Лихорадка — 6%
• Сухость во рту — 6%
• Анемия — 5%
• Повышение печёночных ферментов АЛТ/АСТ — 4%
• Пневмонит, воспаление лёгких, — 2,5%
• Колит, воспаление кишечника, — 2,3%
• Гипофизит / надпочечниковая недостаточность — 1,5–2%
• Нефрит, воспаление почек, — 1%