რა არის ნივოლუმაბი და რელატლიმაბი (Opdualag)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 18 მარტი, 2022)
• სავაჭრო დასახელება: Opdualag
• მოქმედი ნივთიერებები: ნივოლუმაბი (PD-1 ინჰიბიტორი) და რელატლიმაბი (LAG-3 ინჰიბიტორი)
• გამოყენების ფორმა: ინტრავენური ინფუზია (ვენაში შეყვანა)
• კლასი: იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები (მონოკლონური ანტისხეულები)
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური საშუალება / იმუნოთერაპია
• მწარმოებელი: Bristol Myers Squibb
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის, თუმცა წვდომა შესაძლებელია უცხოეთიდან პრეპარატების მიღების პროცედურებით.
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: ქირურგიულად ამოუკვეთელი ან მეტასტაზური მელანომის მკურნალობა 12 წლის და უფროს ბავშვებსა და ზრდასრულებში

რა არის Opdualag და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Opdualag კომბინირებული იმუნოთერაპიული პრეპარატია, რომელიც ორ სხვადასხვა იმუნურ საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორს — ნივოლუმაბსა და რელატლიმაბს — აერთიანებს. იმუნური სისტემის გააქტიურებით ის ორგანიზმს კიბოს უჯრედების ამოცნობისა და განადგურების საშუალებას აძლევს. განსაკუთრებით გამოიყენება შორსწასული (მეტასტაზური) ან ქირურგიულად ამოუკვეთელი ავთვისებიანი მელანომის სამკურნალოდ.

ნივოლუმაბი T უჯრედებზე არსებულ PD-1 (დაპროგრამებული სიკვდილი-1) რეცეპტორს უმიზნებს და სიმსივნის მიერ იმუნური სისტემისგან თავის არიდების მექანიზმს ბლოკავს.

რელატლიმაბი კი T უჯრედის ზედაპირზე არსებულ LAG-3 (ლიმფოციტის აქტივაციის გენი 3) რეცეპტორს თრგუნავს და T უჯრედებს უფრო ხანგრძლივად აქტიურად დარჩენის საშუალებას აძლევს.

ამ ორი მექანიზმის ერთდროული დათრგუნვა იმუნურ სისტემას კიბოს წინააღმდეგ უფრო ძლიერი და ეფექტიანი პასუხის საშუალებას აძლევს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

PD-1-ის ბლოკადა (ნივოლუმაბი): სიმსივნური უჯრედები PD-L1 ლიგანდის გამოყოფით იმუნურ სისტემას თრგუნავს. ნივოლუმაბი T უჯრედის PD-1 რეცეპტორს ბლოკავს, ამ დათრგუნვას ხსნის და იმუნური სისტემა ხელახლა აქტიურდება.

LAG-3-ის ბლოკადა (რელატლიმაბი): ხანგრძლივი სტიმულაციის პირობებში T უჯრედებში LAG-3-ის ექსპრესია იზრდება და T უჯრედული პასუხი სუსტდება. რელატლიმაბი LAG-3-ის სამიზნედ აღებით T უჯრედებს ფუნქციის შენარჩუნებასა და სიმსივნის წინააღმდეგ უფრო მდგრად პასუხში ეხმარება.

სინერგიული ეფექტი: PD-1-ისა და LAG-3-ის ერთდროული დათრგუნვისას T უჯრედების აქტივობა მნიშვნელოვნად იზრდება. ამ კომბინაციამ შეიძლება ცალკე საშუალებით მიღებულ ეფექტიანობაზე მაღალი კლინიკური პასუხები უზრუნველყოს.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 25 მარტი, 2021: Bristol Myers Squibb-მა განაცხადა, რომ RELATIVITY-047 კვლევამ, რომელიც მანამდე უმკურნალებ მეტასტაზურ ან ქირურგიულად ამოუკვეთელ მელანომაში anti-LAG-3 ანტისხეულ რელატლიმაბისა და Opdivo-ს (ნივოლუმაბი) კომბინაციას აფასებდა, დაავადების გარეშე გადარჩენის (progression-free survival) პირველადი საბოლოო წერტილი მიაღწია.
• 20 სექტემბერი, 2021: აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ (FDA) პრიორიტეტული განხილვისთვის მიიღო Bristol Myers Squibb-ის განაცხადი რელატლიმაბის (LAG-3-ის მაბლოკირებელი ანტისხეული) და ნივოლუმაბის ფიქსირებული დოზის კომბინაციაზე ქირურგიულად ამოუკვეთელი ან მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტებისთვის.
• 18 მარტი, 2022: FDA-მ Opdualag-ის (ნივოლუმაბი და relatlimab-rmbw) კომბინაცია დაამტკიცა ქირურგიულად ამოუკვეთელი ან მეტასტაზური მელანომის სამკურნალოდ.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში ჯერ ოფიციალურად რეგისტრირებული არ არის. მისი უცხოეთიდან მიღება შესაძლებელია თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს სპეციალური ნებართვის პროცედურებით. TİCK-ის უცხოეთიდან მისაღები პრეპარატების სიაში შეტანილი არ არის.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• სიმსივნის მიკროგარემოში იმუნოდამთრგუნველი უჯრედების მატება: სიმსივნის გარშემო ისეთი იმუნოდამთრგუნველი უჯრედების მატებამ, როგორიცაა მარეგულირებელი T უჯრედები (Treg), მიელოიდური წარმოშობის სუპრესორული უჯრედები (MDSC) და სიმსივნესთან ასოცირებული მაკროფაგები, T უჯრედების აქტივობის შეზღუდვით პრეპარატისადმი რეზისტენტობა შეიძლება განავითაროს.
• PD-L1-ისა და LAG-3-ის გარდა სხვა იმუნური საკონტროლო წერტილების ჩართვა: Opdualag მხოლოდ PD-1-სა და LAG-3-ს უმიზნებს. თუმცა სიმსივნურ უჯრედებს სხვა იმუნოდამთრგუნველი გზების, მაგალითად TIM-3-ისა და TIGIT-ის, გააქტიურებით იმუნური სისტემისგან თავის არიდება შეუძლია. ამან მკურნალობისადმი მეორეული (შეძენილი) რეზისტენტობა შეიძლება გამოიწვიოს.
• ანტიგენის წარდგენის დარღვევა (MHC-ის დაკარგვა): T უჯრედების მიერ სიმსივნური უჯრედების ამოსაცნობად MHC I კლასის მოლეკულების გამართული მუშაობაა საჭირო. თუ სიმსივნური უჯრედები ამ სისტემას თრგუნავს ან აუქმებს, იმუნური სისტემა კიბოს უჯრედს ვეღარ ცნობს და პრეპარატი არაეფექტიანი ხდება.
• T უჯრედების გამოფიტვა: სიმსივნის ხანგრძლივმა არსებობამ T უჯრედების ფუნქციური გამოფიტვა შეიძლება გამოიწვიოს. ამ შემთხვევაში უჯრედები საკმარის პასუხს ვერ იძლევა, მაშინაც კი, თუ LAG-3 და PD-1 დათრგუნულია.
• სიმსივნის იმუნოლოგიურად „ცივად“ ქცევა: ზოგიერთი სიმსივნე იმუნური უჯრედების შეღწევას აფერხებს და „იმუნურად ცივ“ სტრუქტურას ქმნის. ეს იმუნოთერაპიების საერთო ეფექტს ამცირებს.
• გენეტიკური ევოლუცია და კლონური შერჩევა: სიმსივნის ქვეკლონები, რომლებსაც იმუნური სისტემისგან თავის არიდება შეუძლია, შეირჩევა და დომინანტური ხდება. ეს კლონები შესაძლოა არსებული იმუნოთერაპიებისადმი უკვე უგრძნობი იყოს.

შეწოვა

• ინტრავენური (IV) ინფუზია.
• ამიტომ კუჭ-ნაწლავიდან შეწოვა კლასიკური გაგებით არ ხდება; პრეპარატი პირდაპირ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში ხვდება.
• ბიოშეღწევადობა 100%-ად მიიჩნევა.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): ნივოლუმაბისთვის დაახლოებით 8 L, რელატლიმაბისთვის დაახლოებით 6–8 L
• ეს მაჩვენებლები მიანიშნებს, რომ ანტისხეულები ძირითადად სისხლძარღვოვან და ინტერსტიციულ სითხეებში ცირკულირებს.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირება: მონოკლონური ანტისხეულები მაღალი ხარისხით არ უკავშირდება; ისინი სპეციფიკურ რეცეპტორებზეა მიმართული.
• სამიზნისთვის სპეციფიკური განაწილება: ნივოლუმაბი T უჯრედებზე PD-1 რეცეპტორებს უკავშირდება, რელატლიმაბი კი LAG-3 რეცეპტორს.
• განაწილება უფრო გამოხატულია იმ ქსოვილებში, სადაც ეს სამიზნე რეცეპტორები უხვადაა (მაგალითად, ლიმფოიდურ ქსოვილებში, სიმსივნის მიკროგარემოში).

მეტაბოლიზმი

• ნივოლუმაბი და რელატლიმაბი პეპტიდური აგებულების დიდი მოლეკულებია და ღვიძლის კლასიკურ მეტაბოლიზმში (CYP ფერმენტები) არ მონაწილეობს.
• ორგანიზმში მათ რეტიკულოენდოთელური სისტემა (მაკროფაგები, ლიზოსომები) შლის.
• უჯრედის შიგნით მათი ცილოვანი სტრუქტურები ამინომჟავებამდე იშლება და ორგანიზმი ხელახლა იყენებს ან გამოყოფს.

გამოყოფა

• თირკმლით ან ნაღველით მნიშვნელოვანი გამოყოფა არ ხდება.
• მონოკლონური ანტისხეულები, ჩვეულებრივ, არაღვიძლისმიერი გზებით, ანუ უჯრედშიდა დაშლით (კატაბოლიზმით), ელიმინირდება.
• ნივოლუმაბის ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 25 დღეა, რელატლიმაბის კი დაახლოებით 23 დღე
• ეს ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდები ინფუზიების ყოველ 3 კვირაში ჩატარების საშუალებას იძლევა.

დოზირების ინტერვალი

• ერთჯერადი დოზის ფლაკონი 20 mL-ში შეიცავს 240 mg ნივოლუმაბსა და 80 mg რელატლიმაბს. Opdualag-ის 2 ფლაკონი 480 mg ნივოლუმაბისა და 160 mg რელატლიმაბის დოზისთვის არის საჭირო.
• გამოყენების წესი: ორივე საშუალება ერთსა და იმავე საინფუზიო ხსნარში, ფიქსირებული დოზის კომბინაციის სახით შეჰყავთ.
• ინტრავენური ინფუზია ყოველ 4 კვირაში (დაახლოებით 30-წუთიანი შეყვანა)
• ჩვეულებრივ, იწყება ფიქსირებული დოზით და დოზის ინდივიდუალიზაცია არ ხდება. თუმცა სერიოზული არასასურველი რეაქციებისას (მაგალითად, იმუნური მექანიზმით გამოწვეული ჰეპატიტი, კოლიტი, ნეფრიტი, მიოკარდიტი) მკურნალობა შეიძლება დროებით შეჩერდეს, მძიმე შემთხვევებში კი სამუდამოდ შეწყდეს.
• დოზა არ მცირდება; მიიღება მხოლოდ დროებითი შეჩერების ან მკურნალობის დასრულების გადაწყვეტილება.
• სხვა იმუნოთერაპიებთან ან სამიზნე მკურნალობებთან ერთად გამოყენება ამჟამად რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში რეკომენდებული არ არის.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• CYP450-თან დაკავშირებული ურთიერთქმედება მოსალოდნელი არ არის: ნივოლუმაბი და რელატლიმაბი, მცირე მოლეკულებისგან განსხვავებით, ღვიძლის CYP450 ფერმენტებით არ მეტაბოლიზდება. ამიტომ კლასიკური წამალთაშორისი ურთიერთქმედება (მაგალითად, CYP3A4 ინჰიბიტორებთან ან ინდუქტორებთან) მოსალოდნელი არ არის.
• ურთიერთქმედება იმუნოსუპრესიულ პრეპარატებთან: კორტიკოსტეროიდებმა (პრედნიზონი, დექსამეტაზონი და სხვა) და სხვა იმუნოდამთრგუნველმა პრეპარატებმა (მაგალითად, ციკლოსპორინი, აზათიოპრინი) იმუნოთერაპიების ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს. თუმცა მაღალი დოზით სტეროიდები მხოლოდ მძიმე იმუნური გვერდითი მოვლენების განვითარებისას, დროებით გამოიყენება. დაბალ დოზას ან ადგილობრივ სტეროიდებს Opdualag-ის მოქმედებაზე მნიშვნელოვან გავლენას არ მიაწერენ.
• ცოცხალ ვაქცინებთან გამოყენება: იმუნური სისტემის ხელახლა გააქტიურების გამო Opdualag-ით მკურნალობისას ცოცხალი დასუსტებული ვაქცინები (მაგალითად, წითელას, ჩუტყვავილას, BCG) არ უნდა ჩატარდეს. საჭიროებისას ვაქცინაცია იმუნოთერაპიის დაწყებამდე უნდა მოხდეს ან მკურნალობისას უპირატესობა მკვდარ/ინაქტივირებულ ვაქცინებს უნდა მიენიჭოს.
• ანტიკოაგულანტები და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები: თავად პირდაპირ ურთიერთქმედებას არ ავლენს, თუმცა თუ მკურნალობისას ვითარდება იმუნური მექანიზმით გამოწვეული ენტერიტი, კოლიტი ან გასტრიტი, კუჭის ლორწოვანის გამაღიზიანებელი საშუალებები (მაგალითად, იბუპროფენი, ასპირინი) სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ.
• სხვა იმუნოთერაპიებთან კომბინაცია: სხვა საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორებთან (მაგალითად, იპილიმუმაბთან) ერთად გამოყენება კლინიკურ კვლევებში ფასდება და რუტინულ პრაქტიკაში რეკომენდებული არ არის. უნდა გვახსოვდეს, რომ კომბინაციებმა ტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაზარდოს.

საყურადღებო მდგომარეობები

იმუნური მექანიზმით გამოწვეული ორგანოთა ტოქსიკურობა: იმუნური სისტემის ჭარბმა სტიმულაციამ ჯანმრთელ ქსოვილებზე შეტევაც შეიძლება გამოიწვიოს. ყველაზე ხშირად ზიანდება შემდეგი ორგანოები:

• კანი: გამონაყარი, ქავილი, ვიტილიგო
• ნაწლავი: კოლიტი, დიარეა, მუცლის ტკივილი
• ღვიძლი: ჰეპატიტი (AST/ALT-ის მატება)
• ფილტვი: პნევმონიტი (მშრალი ხველა, ქოშინი)
• ფარისებრი ჯირკვალი და ენდოკრინული სისტემა: ჰიპოთირეოზი, ჰიპოფიზიტი

მსუბუქ შემთხვევებში მკურნალობის გაგრძელებისას სიმპტომური მკურნალობა ტარდება. მძიმე შემთხვევებში შეიძლება კორტიკოსტეროიდი და/ან მკურნალობის შეჩერება გახდეს საჭირო.

აუტოიმუნური დაავადების ანამნეზი: თუ პაციენტს მანამდე ჰქონდა აუტოიმუნური დაავადება, მაგალითად რევმატოიდული ართრიტი, ლუპუსი ან გაფანტული სკლეროზი, Opdualag-ით მკურნალობამ ის შეიძლება გაამწვავოს. ამ პაციენტებში რეკომენდებულია ყურადღებით დაკვირვება და საჭიროებისას მკურნალობის სხვა შესაძლებლობების განხილვა.

ინფექციის რისკი: იმუნური გააქტიურების გამო პაციენტები ოპორტუნისტული ინფექციებისადმი (განსაკუთრებით ფილტვის, ნაწლავის, კანის) უფრო მგრძნობიარე შეიძლება გახდეს. თუ დაწყებამდე აქტიური ინფექცია არსებობს, მკურნალობა უნდა გადაიდოს. მკურნალობისას სიცხე, ხველა და დიარეა ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს.

კორტიკოსტეროიდების გამოყენება: მძიმე იმუნური გვერდითი მოვლენებისას შეიძლება კორტიკოსტეროიდის (მაგალითად, პრედნიზონის) გამოყენება გახდეს საჭირო. თუმცა ამ პრეპარატებმა Opdualag-ის ეფექტიანობა გარკვეულწილად შეიძლება შეამციროს. ისინი მხოლოდ აუცილებლობისას და დროებით გამოიყენება.

ორსულობა და ძუძუთი კვება: მონოკლონურ ანტისხეულებს პლაცენტის გადალახვა შეუძლია. ცხოველებზე კვლევებში ნაყოფის ტოქსიკურობა გამოვლინდა. ორსულობისას უკუნაჩვენებია. რეკომენდებულია ეფექტიანი კონტრაცეფცია. ძუძუთი კვებისასაც არ უნდა გამოიყენონ.

ცოცხალი ვაქცინები: აქტიური იმუნური სისტემის მასტიმულირებელი ვაქცინები (მაგალითად, წითელას, ყბაყურას, BCG) ამ მკურნალობისას სარისკო შეიძლება იყოს. მკურნალობის განმავლობაში ცოცხალი ვაქცინები არ უნდა ჩატარდეს. უპირატესობა ინაქტივირებულ (მკვდარ) ვაქცინებს შეიძლება მიენიჭოს.

რეგულარული მონიტორინგი მკურნალობამდე და მის განმავლობაში:

• ღვიძლის ფუნქციური ტესტები
• ფარისებრი ჯირკვლის ჰორმონების დონეები (TSH, fT4)
• ფილტვის სიმპტომები
• კანისა და ნევროლოგიური მდგომარეობა

ეს ტესტები შესაძლო იმუნური ტოქსიკურობის ადრეული დიაგნოსტიკისთვის მნიშვნელოვანია.

გვერდითი მოვლენები 

• დაღლილობა 18%
• ქავილი (პრურიტუსი) 17%
• გამონაყარი (დერმატიტი) 13%
• დიარეა 13%
• კუნთებისა და სახსრების ტკივილი (ართრალგია / მიალგია) 12%
• გულისრევა 11%
• თავის ტკივილი 10%
• ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის დარღვევა (ჰიპო-/ჰიპერთირეოზი) 9%
• მუცლის ტკივილი 9%
• კანის სიმშრალე 8%
• ხველა 7%
• ცხელება (პირექსია) 6%
• პირის სიმშრალე 6%
• ანემია 5%
• ღვიძლის ფერმენტების მატება (ALT/AST) 4%
• პნევმონიტი (ფილტვის ანთება) 2.5%
• კოლიტი (ნაწლავის ანთება) 2.3%
• ჰიპოფიზიტი / თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა 1.5–2%
• ნეფრიტი (თირკმლის ანთება) 1%