Nivolumab və relatlimab (Opdualag) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 18 mart 2022)
• Ticarət adı: Opdualag
• Təsiredici maddələr: Nivolumab (PD-1 inhibitoru) və relatlimab (LAG-3 inhibitoru)
• İstifadə forması: Venadaxili infuziya (damara yeridilmə)
• Sinfi: İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (monoklonal anticisimlər)
• Kateqoriya: Antineoplastik / immunoterapiya
• İstehsalçı: Bristol Myers Squibb
• Türkiyədə əlçatanlığı: Türkiyədə hələ qeydiyyata alınmayıb, lakin xaricdən dərman gətirilməsi prosedurları ilə əldə edilə bilər.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: 12 yaş və daha böyük uşaqlarda və böyüklərdə cərrahi yolla çıxarıla bilməyən və ya metastatik melanomanın müalicəsi

Opdualag nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Opdualag iki fərqli immun nəzarət nöqtəsi inhibitorunu (nivolumab və relatlimab) birləşdirən kombinə immunoterapiya dərmanıdır. Bu dərman immun sistemini aktivləşdirərək orqanizmin xərçəng hüceyrələrini tanıyıb məhv etməsinə imkan yaradır. Xüsusən irəliləmiş (metastatik) və ya cərrahi yolla çıxarıla bilməyən bədxassəli melanomanın müalicəsində istifadə edilir.

Nivolumab T hüceyrələrinin üzərində yerləşən PD-1 (Programmed Death-1) reseptorunu hədəfləyir və şişin immun sistemindən yayınma mexanizmini bloklayır.

Relatlimab isə T hüceyrəsinin səthindəki LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene 3) reseptorunu inhibə edir və T hüceyrələrinin daha uzun müddət aktiv qalmasına imkan yaradır.

Bu iki mexanizmin eyni vaxtda ləngidilməsi immun sisteminin xərçəngə qarşı daha güclü və effektiv cavab verməsinə şərait yaradır.

Təsir mexanizmi necədir?

PD-1 blokadası (nivolumab): Şiş hüceyrələri PD-L1 liqandı ifraz edərək immun sistemini ləngidir. Nivolumab T hüceyrəsinin PD-1 reseptorunu bloklayaraq bu ləngiməni aradan qaldırır və immun sistemi yenidən aktivləşir.

LAG-3 blokadası (relatlimab): Xroniki stimullaşmaya məruz qalan T hüceyrələrində LAG-3 ekspressiyası artır və T hüceyrə cavabı zəifləyir. Relatlimab LAG-3-ü hədəfləyərək T hüceyrələrinin funksiyasını saxlamasına və şişə qarşı daha davamlı cavab verməsinə töhfə verir.

Sinergik təsir: PD-1 və LAG-3 eyni vaxtda ləngidildikdə T hüceyrə aktivliyi əhəmiyyətli dərəcədə artır. Bu kombinasiya tək preparatın təmin etdiyi effektivlikdən daha yüksək klinik cavablar əldə etməyə imkan verə bilər.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 25 mart 2021: Bristol Myers Squibb əvvəllər müalicə almamış metastatik və ya cərrahi yolla çıxarıla bilməyən melanomalı xəstələrdə anti-LAG-3 anticismi relatlimab ilə Opdivo (nivolumab) kombinasiyasını qiymətləndirən RELATIVITY-047 tədqiqatının xəstəliksiz sağqalım (progression-free survival) üzrə əsas sonlanma nöqtəsinə çatdığını açıqladı.
• 20 sentyabr 2021: ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) Bristol Myers Squibb-in cərrahi yolla çıxarıla bilməyən və ya metastatik melanomalı xəstələr üçün relatlimab (LAG-3 bloklayıcı anticisim) və nivolumabın sabit dozalı kombinasiyasına dair müraciətini prioritet baxışa qəbul etdi.
• 18 mart 2022: FDA cərrahi yolla çıxarıla bilməyən və ya metastatik melanomanın müalicəsində Opdualag (nivolumab və relatlimab-rmbw) kombinasiyasını təsdiqlədi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Türkiyədə hələ rəsmi qeydiyyata alınmayıb. Türkiyə Səhiyyə Nazirliyinin xüsusi icazə prosedurları çərçivəsində xaricdən gətirilə bilər. TİCK-in xaricdən gətirilən dərmanlar siyahısında yer almır.

Rezistentlik mexanizmi

• Şiş mikromühitində immuniteti ləngidən hüceyrələrin artması: Şişin ətrafında tənzimləyici T hüceyrələri (Treg), mieloid mənşəli supressor hüceyrələr (MDSC) və şişlə əlaqəli makrofaqlar kimi immuniteti ləngidən hüceyrələrin artması T hüceyrələrinin aktivliyinə mane olaraq dərmana qarşı rezistentlik yarada bilər.
• PD-L1 və LAG-3-dən başqa immun nəzarət nöqtələrinin işə düşməsi: Opdualag yalnız PD-1 və LAG-3-ü hədəfləyir. Lakin şiş hüceyrələri TIM-3 və TIGIT kimi digər immuniteti ləngidən yolları aktivləşdirərək immun sistemindən yayına bilər. Bu, müalicəyə qarşı ikincili (qazanılmış) rezistentlik yarada bilər.
• Antigen təqdimatının pozulması (MHC itkisi): T hüceyrələrinin şiş hüceyrələrini tanıya bilməsi üçün I sinif MHC molekulları düzgün işləməlidir. Şiş hüceyrələri bu sistemi ləngidər və ya aradan qaldırarsa, immun sistemi xərçəng hüceyrəsini tanıya bilmir və dərman təsirsiz qalır.
• T hüceyrələrinin yorulması: Şişin uzun müddət mövcudluğu T hüceyrələrində funksional tükənməyə səbəb ola bilər. Bu halda LAG-3 və PD-1 ləngidilsə belə, hüceyrələr kifayət qədər cavab verə bilmir.
• Şişin immunoloji baxımdan “soyuq” hala gəlməsi: Bəzi şişlər immun hüceyrələrinin daxil olmasına mane olaraq “immunoloji soyuq” quruluş formalaşdırır. Bu, immunoterapiyaların ümumi təsirini azaldır.
• Genetik təkamül və klonal seçilmə: İmmun sistemindən yayına bilən şiş subklonları seçilir və üstünlük təşkil edir. Bu klonlar mövcud immunoterapiyalara artıq həssaslığını itirmiş ola bilər.

Sorulma

• Venadaxili (IV) infuziya.
• Buna görə adi mənada mədə-bağırsaq sorulması baş vermir; dərman birbaşa sistem qan dövranına keçir.
• Biomənimsənilməsi %100 qəbul edilir.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): nivolumab üçün təxminən 8 L, relatlimab üçün təxminən 6–8 L
• Bu göstəricilər anticisimlərin əsasən damar və interstisial mayelərdə dövr etdiyini göstərir.
• Plazma zülallarına bağlanma: monoklonal anticisimlər yüksək nisbətdə bağlanmır; spesifik reseptorlara yönəlir.
• Hədəfə xas paylanma: nivolumab T hüceyrələrinin üzərindəki PD-1 reseptorlarına bağlanır. Relatlimab LAG-3 reseptoruna bağlanır.
• Paylanma bu hədəf reseptorlarının çox olduğu toxumalarda daha nəzərəçarpandır (məsələn, limfoid toxumalarda, şiş mikromühitində).

Metabolizm

• Nivolumab və relatlimab peptid quruluşlu böyük molekullar olduğuna görə adi qaraciyər metabolizminə (CYP fermentləri) daxil olmur.
• Orqanizmdə retikuloendotelial sistem (makrofaqlar, lizosomlar) tərəfindən parçalanırlar.
• Zülal quruluşları hüceyrə daxilində amin turşularınadək parçalanır və orqanizm tərəfindən təkrar istifadə edilir və ya xaric olunur.

Xaricolma

• Böyrək və ya ödlə əhəmiyyətli xaricolma yoxdur.
• Monoklonal anticisimlər adətən qaraciyərdənkənar yollarla, yəni hüceyrədaxili parçalanma (katabolizm) ilə aradan qaldırılır.
• Nivolumabın yarımxaricolma dövrü təxminən 25 gün, relatlimabınkı isə təxminən 23 gündür.
• Bu uzun yarımxaricolma dövrləri infuziyaları hər 3 həftədən bir aparmağa imkan verir.

Doza diapazonu

• Birdəfəlik doza üçün flakon 20 mL-də 240 mg nivolumab və 80 mg relatlimab ehtiva edir. 2 flakon Opdualag 480 mg nivolumab + 160 mg relatlimab dozası üçün lazımdır.
• İstifadə forması: hər iki vasitə eyni infuziya məhlulunda sabit dozalı kombinasiya şəklində yeridilir.
• Hər 4 həftədən bir venadaxili infuziya (təxminən 30 dəqiqəlik yeridilmə)
• Adətən sabit doza ilə başlanır və doza fərdiləşdirilmir. Lakin ciddi arzuolunmaz reaksiyalar (məsələn, hepatit, kolit, nefrit, miokardit kimi immun mənşəli hadisələr) yaranarsa, müalicə müvəqqəti dayandırıla bilər. Ağır hallarda tamamilə kəsilə bilər.
• Doza azaldılmır; yalnız fasilə vermək və ya müalicəni bitirmək barədə qərar qəbul edilir.
• Digər immunoterapiyalar və ya hədəfə yönəlmiş müalicələrlə birlikdə istifadəsi hazırda rutin klinik praktikada tövsiyə edilmir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP450 ilə əlaqəli qarşılıqlı təsir gözlənilmir: Nivolumab və relatlimab kiçik molekullar kimi qaraciyərin CYP450 fermentləri ilə metabolizə olunmur. Buna görə adi dərman–dərman qarşılıqlı təsirləri (məsələn, CYP3A4 inhibitorları və ya induktorları ilə) gözlənilmir.
• İmmunosupressiv dərmanlarla qarşılıqlı təsir: Kortikosteroidlər (prednizon, deksametazon və s.) və digər immuniteti ləngidən dərmanlar (məsələn, siklosporin, azatioprin) immunoterapiyaların effektivliyini azalda bilər. Lakin yüksək dozalı steroidlər yalnız ciddi immun əlavə təsirlər yarandıqda müvəqqəti istifadə edilir. Aşağı dozalı və ya yerli steroidlərin Opdualagın təsirinə əhəmiyyətli təsir göstərdiyi düşünülmür.
• Canlı vaksinlərlə istifadə: İmmun sistemi yenidən aktivləşdirildiyi üçün Opdualag müalicəsi alan xəstələrə canlı zəiflədilmiş vaksinlər (məsələn, qızılca, suçiçəyi, BCG) vurulmamalıdır. Vaksin lazımdırsa, immunoterapiya başlamazdan əvvəl vurulmalı və ya müalicə müddətində ölü/inaktivləşdirilmiş vaksinlərə üstünlük verilməlidir.
• Antikoaqulyantlar və qeyri-steroid iltihab əleyhinə dərmanlar: Təkbaşına birbaşa qarşılıqlı təsir göstərmirlər. Lakin müalicə zamanı immun mənşəli enterit, kolit və ya qastrit kimi əlavə təsirlər yaranarsa, mədə selikli qişasını qıcıqlandıran dərmanlar (məsələn, ibuprofen, aspirin) ehtiyatla istifadə edilməlidir.
• Digər immunoterapiyalarla kombinasiya: Digər nəzarət nöqtəsi inhibitorları ilə (məsələn, ipilimumab) birlikdə istifadə klinik tədqiqatlarda qiymətləndirilir və rutin praktikada tövsiyə edilmir. Kombinasiyaların toksiklik riskini artıra biləcəyi unudulmamalıdır.

Diqqət yetirilməli hallar

İmmun mənşəli orqan toksiklikləri: İmmun sisteminin həddindən artıq stimullaşması onun sağlam toxumalara da hücum etməsinə səbəb ola bilər. Ən çox təsirlənən orqanlar:

• Dəri: səpgi, qaşınma, vitiliqo
• Bağırsaq: kolit, ishal, qarın ağrısı
• Qaraciyər: hepatit (AST/ALT yüksəlməsi)
• Ağciyər: pnevmonit (quru öskürək, təngnəfəslik)
• Qalxanabənzər vəzi və endokrin sistem: hipotireoz, hipofizit

Yüngül hallarda müalicə davam etdirilərək simptomatik müalicə verilir. Ciddi hallarda kortikosteroid və/və ya müalicəyə fasilə lazım gələ bilər.

Autoimmun xəstəlik anamnezi: Xəstədə əvvəldən revmatoid artrit, lupus, dağınıq skleroz kimi autoimmun xəstəliklər varsa, Opdualag müalicəsi ilə onlar kəskinləşə bilər. Bu xəstələrdə diqqətli müşahidə və lazım gəldikdə digər müalicə seçimlərinin qiymətləndirilməsi tövsiyə olunur.

İnfeksiya riski: İmmun aktivləşmə səbəbindən xəstələr opportunistik infeksiyalara (xüsusən ağciyər, bağırsaq və dəridə) daha həssas ola bilər. Müalicədən əvvəl aktiv infeksiya varsa, müalicə təxirə salınmalıdır. Müalicə zamanı qızdırma, öskürək, ishal kimi əlamətlər yaxından izlənməlidir.

Kortikosteroid istifadəsi: Ciddi immun əlavə təsirlərdə kortikosteroid (məsələn, prednizon) istifadəsi lazım gələ bilər. Lakin bu dərmanlar Opdualagın effektivliyini müəyyən qədər azalda bilər. Yalnız zəruri hallarda və müvəqqəti istifadə edilir.

Hamiləlik və əmizdirmə: Monoklonal anticisimlər plasentadan keçə bilər. Heyvan tədqiqatlarında dölə toksik təsir müşahidə olunub. Hamiləlikdə əks-göstərişdir. Effektiv hamiləlikdən qorunma tövsiyə olunur. Əmizdirmə dövründə də istifadə edilməməlidir.

Canlı vaksinlər: Aktiv immun sistemini stimullaşdıran vaksinlər (məsələn, qızılca, epidemik parotit, BCG) bu müalicə zamanı riskli ola bilər. Müalicə müddətində canlı vaksinlər vurulmamalıdır. İnaktivləşdirilmiş (ölü) vaksinlərə üstünlük verilə bilər.

Müalicədən əvvəl və müalicə müddətində müntəzəm müşahidə:

• Qaraciyər funksiyası testləri
• Qalxanabənzər vəzi hormonlarının səviyyələri (TSH, fT4)
• Ağciyər əlamətləri
• Dəri və nevroloji vəziyyət

Bu yoxlamalar mümkün immun toksikliklərin erkən aşkarlanması üçün vacibdir.

Əlavə təsirlər 

• Yorğunluq %18
• Qaşınma (pruritus) %17
• Səpgi (dermatit) %13
• İshal %13
• Əzələ-oynaq ağrısı (artralgiya / mialgiya) %12
• Ürəkbulanma %11
• Baş ağrısı %10
• Qalxanabənzər vəzin funksiyasının pozulması (hipo/hipertireoz) %9
• Qarın ağrısı %9
• Dəri quruluğu %8
• Öskürək %7
• Qızdırma (pireksiya) %6
• Ağız quruluğu %6
• Anemiya %5
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (ALT/AST) %4
• Pnevmonit (ağciyər iltihabı) %2,5
• Kolit (bağırsaq iltihabı) %2,3
• Hipofizit / adrenal çatışmazlıq %1,5–2
• Nefrit (böyrək iltihabı) %1