Ce sunt nivolumab și relatlimab (Opdualag)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (Data primei aprobări: 18 martie 2022)
• Denumire comercială: Opdualag
• Substanțe active: Nivolumab (inhibitor PD-1) și relatlimab (inhibitor LAG-3)
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (administrare în venă)
• Clasă: Inhibitori ai punctelor de control imunitar (anticorpi monoclonali)
• Categorie: Antineoplazic / imunoterapie
• Producător: Bristol Myers Squibb
• Disponibilitate în Turcia: Încă nu este autorizat în Turcia; accesul poate fi asigurat însă prin procedurile de procurare a medicamentelor din străinătate.
• Cancere pentru care este aprobat: Tratamentul melanomului nerezecabil chirurgical sau metastatic la copii și adulți de 12 ani sau mai mult

Ce este Opdualag? Care este mecanismul său de acțiune?

Opdualag este un medicament imunoterapic combinat care reunește doi inhibitori diferiți ai punctelor de control imunitar (nivolumab și relatlimab). Activând sistemul imunitar, permite organismului să recunoască și să distrugă celulele canceroase. Se utilizează în special pentru melanom malign avansat (metastatic) sau care nu poate fi îndepărtat chirurgical.

Nivolumab țintește receptorul PD-1 (Programmed Death-1) de pe celulele T și blochează mecanismul prin care tumora evită sistemul imunitar.

Relatlimab inhibă receptorul LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene 3), tot de pe suprafața celulelor T, permițându-le să rămână active mai mult timp.

Inhibarea simultană a acestor două mecanisme permite sistemului imunitar un răspuns mai puternic și mai eficient împotriva cancerului.

Care este mecanismul de acțiune?

Blocarea PD-1 (nivolumab): Celulele tumorale secretă ligandul PD-L1, suprimând sistemul imunitar. Nivolumab blochează receptorul PD-1 al celulei T, eliminând această inhibare și reactivând sistemul imunitar.

Blocarea LAG-3 (relatlimab): În celulele T stimulate cronic, expresia LAG-3 crește, iar răspunsul lor slăbește. Țintind LAG-3, relatlimab ajută celulele T să își mențină funcția și să răspundă mai durabil împotriva tumorii.

Efect sinergic: Când PD-1 și LAG-3 sunt inhibate simultan, activitatea celulelor T crește semnificativ. Combinația poate produce răspunsuri clinice mai mari decât cele obținute cu un singur agent.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 25 martie 2021: Bristol Myers Squibb a anunțat că studiul RELATIVITY-047, care evaluează combinația anticorpului anti-LAG-3 relatlimab cu Opdivo (nivolumab) la pacienți cu melanom metastatic sau nerezecabil, netratați anterior, și-a atins obiectivul primar privind supraviețuirea fără boală (progression-free survival).
• 20 septembrie 2021: Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a acceptat pentru evaluare prioritară cererea Bristol Myers Squibb pentru combinația în doză fixă relatlimab (anticorp care blochează LAG-3)–nivolumab la pacienți cu melanom nerezecabil chirurgical sau metastatic.
• 18 martie 2022: FDA a aprobat combinația Opdualag (nivolumab și relatlimab-rmbw) pentru tratamentul melanomului nerezecabil chirurgical sau metastatic.

Autorizarea în Turcia

Încă nu este autorizat oficial în Turcia. Poate fi obținut din străinătate prin procedurile de autorizare specială ale Ministerului Sănătății din Turcia. Nu se află pe lista TİCK a medicamentelor din străinătate.

Mecanisme de rezistență

• Creșterea celulelor imunosupresoare din micromediul tumoral: Creșterea celulelor imunosupresoare din jurul tumorii, precum celulele T reglatoare (Treg), celulele supresoare de origine mieloidă (MDSC) și macrofagele asociate tumorii, poate inhiba activitatea celulelor T, producând rezistență la medicament.
• Activarea altor puncte de control imunitar decât PD-L1 și LAG-3: Opdualag țintește numai PD-1 și LAG-3. Celulele tumorale pot însă activa alte căi imunosupresoare, precum TIM-3 și TIGIT, evitând sistemul imunitar. Aceasta poate produce rezistență secundară (dobândită).
• Afectarea prezentării antigenului (pierderea MHC): Pentru recunoașterea celulelor tumorale de către celulele T, moleculele MHC de clasă I trebuie să funcționeze corect. Dacă celulele tumorale suprimă sau elimină acest sistem, sistemul imunitar nu le poate recunoaște, iar medicamentul devine ineficient.
• Epuizarea celulelor T: Prezența îndelungată a tumorii poate provoca epuizarea funcțională a celulelor T. În această situație, celulele nu pot răspunde suficient nici dacă LAG-3 și PD-1 sunt inhibate.
• Transformarea tumorii într-una imunologic „rece”: Unele tumori împiedică infiltrarea celulelor imune și dezvoltă o structură „imunologic rece”. Aceasta reduce efectul general al imunoterapiilor.
• Evoluție genetică și selecție clonală: Subclonele tumorale capabile să evite sistemul imunitar sunt selectate și devin dominante. Ele pot să nu mai fie sensibile la imunoterapiile existente.

Absorbție

• Perfuzie intravenoasă (IV).
• Prin urmare, nu există absorbție gastrointestinală în sensul clasic; medicamentul intră direct în circulația sistemică.
• Biodisponibilitatea este considerată de 100%.

Distribuție

• Volum de distribuție (Vd): aproximativ 8 L pentru nivolumab, aproximativ 6–8 L pentru relatlimab
• Aceste valori arată că anticorpii circulă în principal în lichidele vasculare și interstițiale.
• Legare de proteinele plasmatice: anticorpii monoclonali nu se leagă în proporție mare; țintesc receptori specifici.
• Distribuție specifică țintei: nivolumab se leagă de receptorii PD-1 ai celulelor T. Relatlimab se leagă de receptorul LAG-3.
• Distribuția este mai accentuată în țesuturile bogate în acești receptori (de exemplu, țesuturile limfoide, micromediul tumoral).

Metabolizare

• Fiind molecule mari cu structură peptidică, nivolumab și relatlimab nu urmează metabolizarea hepatică clasică (enzime CYP).
• Sunt degradate în organism de sistemul reticuloendotelial (macrofage, lizozomi).
• Structurile proteice sunt descompuse intracelular până la aminoacizi, apoi reutilizate sau eliminate de organism.

Eliminare

• Nu există eliminare semnificativă prin rinichi sau bilă.
• Anticorpii monoclonali sunt eliminați, în general, pe căi nehepatice, adică prin degradare intracelulară (catabolism).
• Timp de înjumătățire: aproximativ 25 de zile pentru nivolumab, aproximativ 23 de zile pentru relatlimab
• Acești timpi lungi de înjumătățire permit perfuzii la fiecare 3 săptămâni.

Schema de dozare

• Un flacon unidoză conține 240 mg nivolumab și 80 mg relatlimab în 20 mL. 2 flacoane Opdualag sunt necesare pentru doza de 480 mg nivolumab + 160 mg relatlimab .
• Mod de administrare: cei doi agenți se administrează în aceeași soluție perfuzabilă, într-o combinație cu doză fixă.
• Perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni (administrare de aproximativ 30 de minute)
• Se începe, în general, cu doză fixă, fără individualizarea dozei. Dacă apar reacții adverse grave (de exemplu, evenimente mediate imun precum hepatită, colită, nefrită, miocardită), tratamentul poate fi întrerupt temporar. În cazurile severe poate fi oprit definitiv.
• Nu se reduce doza; se decide numai întreruperea temporară sau încetarea tratamentului.
• Administrarea împreună cu alte imunoterapii sau terapii țintite nu este recomandată în prezent în practica clinică de rutină.

Interacțiuni medicamentoase

• Nu sunt așteptate interacțiuni asociate CYP450: Nivolumab și relatlimab nu sunt metabolizate de enzimele hepatice CYP450, precum moleculele mici. De aceea, interacțiunile medicamentoase clasice (de exemplu, cu inhibitori sau inductori CYP3A4) nu sunt așteptate.
• Interacțiuni cu medicamentele imunosupresoare: Corticosteroizii (prednison, dexametazonă etc.) și alte imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, azatioprină) pot reduce eficacitatea imunoterapiilor. Steroizii în doze mari se utilizează însă temporar numai la apariția efectelor adverse imune grave. Nu se consideră că steroizii în doze mici sau topici au un efect semnificativ asupra acțiunii Opdualag.
• Utilizarea vaccinurilor vii: Din cauza reactivării sistemului imunitar, pacienților tratați cu Opdualag nu trebuie să li se administreze vaccinuri vii atenuate (de exemplu, rujeolă, varicelă, BCG). Dacă vaccinarea este necesară, trebuie făcută înainte de imunoterapie sau, în timpul tratamentului, trebuie preferate vaccinurile omorâte/inactivate.
• Anticoagulante și AINS: Nu prezintă interacțiuni directe în sine; dacă în timpul tratamentului apar însă efecte adverse mediate imun precum enterită, colită sau gastrită, medicamentele care irită mucoasa gastrică (de exemplu, ibuprofen, aspirină) trebuie utilizate cu prudență.
• Combinații cu alte imunoterapii: Administrarea împreună cu alți inhibitori ai punctelor de control (de exemplu, ipilimumab) este evaluată în studii clinice și nu este recomandată de rutină. Trebuie reținut că asemenea combinații pot crește riscul de toxicitate.

Situații care necesită atenție

Toxicități de organ mediate imun: Stimularea excesivă a sistemului imunitar îl poate determina să atace și țesuturile sănătoase. Organele cel mai frecvent afectate sunt:

• Piele: erupție, mâncărime, vitiligo
• Intestin: colită, diaree, durere abdominală
• Ficat: hepatită (creșterea AST/ALT)
• Plămân: pneumonită (tuse seacă, lipsă de aer)
• Tiroidă și sistem endocrin: hipotiroidism, hipofizită

În cazurile ușoare se administrează tratament simptomatic, continuând terapia. În cazurile grave pot fi necesari corticosteroizi și/sau întreruperea tratamentului.

Antecedente de boală autoimună: Dacă pacientul are boli autoimune preexistente, precum artrită reumatoidă, lupus sau scleroză multiplă, acestea se pot agrava sub Opdualag. Se recomandă monitorizare atentă și, la nevoie, evaluarea altor opțiuni terapeutice.

Risc de infecție: Activarea imună poate face pacienții mai susceptibili la infecții oportuniste (în special pulmonare, intestinale, cutanate). Tratamentul trebuie amânat dacă înainte de începere există o infecție activă. Simptome precum febră, tuse sau diaree trebuie monitorizate atent pe parcurs.

Utilizarea corticosteroizilor: În efectele adverse imune grave pot fi necesari corticosteroizi (de exemplu, prednison). Aceștia pot însă reduce într-o anumită măsură eficacitatea Opdualag. Se utilizează numai când este obligatoriu și temporar.

Sarcină și alăptare: Anticorpii monoclonali pot traversa placenta. În studii la animale s-a observat toxicitate fetală. Este contraindicat în sarcină. Se recomandă contracepție eficientă. Nu trebuie utilizat nici în timpul alăptării.

Vaccinuri vii: Vaccinurile care stimulează sistemul imunitar activ (de exemplu, rujeolă, oreion, BCG) pot fi riscante în acest tratament. Vaccinurile vii nu trebuie administrate pe durata terapiei. Se pot prefera vaccinuri inactivate (omorâte).

Monitorizare regulată înainte și în timpul tratamentului:

• Teste ale funcției hepatice
• Niveluri ale hormonilor tiroidieni (TSH, fT4)
• Simptome pulmonare
• Stare cutanată și neurologică

Aceste evaluări sunt importante pentru recunoașterea precoce a eventualelor toxicități imune.

Efecte adverse 

• Oboseală 18%
• Mâncărime (prurit) 17%
• Erupție cutanată (dermatită) 13%
• Diaree 13%
• Dureri musculare și articulare (artralgie / mialgie) 12%
• Greață 11%
• Durere de cap 10%
• Disfuncție tiroidiană (hipo/hipertiroidism) 9%
• Durere abdominală 9%
• Piele uscată 8%
• Tuse 7%
• Febră (pirexie) 6%
• Uscăciunea gurii 6%
• Anemie 5%
• Creșterea enzimelor hepatice (ALT/AST) 4%
• Pneumonită (inflamație pulmonară) 2,5%
• Colită (inflamație intestinală) 2,3%
• Hipofizită / insuficiență suprarenală 1,5–2%
• Nefrită (inflamație renală) 1%