ما هو Ondansetron (Zofran)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 4 يناير 1991)
• الاسم التجاري: Zofran (الأصلي)، ويباع أيضًا بأسماء جنيسة مختلفة (مثل Ondansetron-Teva وOndansetron Sandoz وغيرها)
• المادة الفعالة: Ondansetron hydrochloride
• طريقة الإعطاء: قرص فموي (مغلف، قابل للتبعثر)، محلول فموي، حقن وريدي (IV)، حقن عضلي (IM)، قرص تحت اللسان
• الفئة: مضاد مستقبل 5-HT₃ (السيروتونين) (مضاد للقيء)
• التصنيف: واقٍ من الغثيان والقيء (دواء مضاد للقيء)
• الشركة المصنعة: المطور الأول؛ GlaxoSmithKline (سابقًا Glaxo Wellcome). وتصنعه اليوم شركات جنيسة عديدة.
• التوزيع في تركيا: يتوافر في السوق التركية بترخيص من شركات متنوعة. ومن أشكاله التجارية Zofran وOndavell وOndaset وVomidon وEmedron وغيرها. يباع بوصفة (بيضاء)، ويشمله تعويض SGK (بحسب الاستطباب).
• السرطانات المعتمد لها: لا يستخدم Ondansetron لعلاج السرطان مباشرة، بل للوقاية من الغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي.

ما هو Ondansetron؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Ondansetron دواء يستخدم خاصة للوقاية والعلاج من الغثيان والقيء بعد العلاج الكيميائي أو الإشعاعي أو الإجراءات الجراحية. وينتمي دوائيًا إلى مضادات مستقبلات السيروتونين (5-hydroxytryptamine)، ويُصنف تحديدًا كمضاد لمستقبل 5-HT₃. ويؤثر بحجب انتقال الإشارات المسببة للغثيان والقيء إلى المراكز المعنية في الدماغ.

يستخدم Ondansetron على نطاق واسع لتخفيف الآثار المقيئة (المسببة للقيء) التي تشيع أثناء علاج السرطان وتؤثر بشدة في جودة حياة المرضى.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

يستهدف تأثير Ondansetron الأساسي حجب تأثير ناقل عصبي يسمى السيروتونين (5-HT). وتعمل العملية عبر الآليات التالية:

• التأثير المحيطي (الجهاز الهضمي): تزيد المحفزات كالعلاج الكيميائي أو الإشعاعي تحرير السيروتونين من الخلايا الصم العصبية المعوية في مخاطية الأمعاء. ويحفز السيروتونين مستقبلات 5-HT₃ على العصب المبهم فيبدأ منعكس القيء. ويحجب Ondansetron هذه المستقبلات فيمنع العملية.
• التأثير المركزي (مستوى الدماغ): توجد مستقبلات 5-HT₃ أيضًا في منطقتي area postrema وnucleus tractus solitarius المرتبطتين بمركز القيء. وبحجب مستقبلات هذه المنطقة أيضًا، يوفر Ondansetron ضبط الغثيان والقيء مركزيًا.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 4 يناير 1991: اعتمدت FDA دواء ondansetron (Zofran) بالشكل الوريدي (IV) للوقاية من الغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي. ومُنحت الموافقة كعلاج وقائي ضد العلاجات عالية الإقياء مثل cisplatin.
• 31 ديسمبر 1992: منحت FDA موافقة للشكل الفموي (الأقراص). وبذلك أصبح الاستخدام الفموي للغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي رسميًا، وزاد انتشاره لسهولة استخدامه في المنزل.
• 31 يوليو 1997: حصل على موافقة FDA لعلاج الغثيان والقيء التاليين للجراحة. وأتاح هذا الاستطباب استخدام ondansetron في الغثيان والقيء بعد التخدير العام.
• 2006 القرص المتفتت فمويًا (ODT): اعتمدت FDA شكل القرص الذي يذوب على اللسان (Zofran ODT). وقد وفر سهولة البلع للمرضى ذوي الميل للقيء.
• مارس 2011: نشرت FDA تحذير سلامة بشأن احتمال إطالة QT واضطرابات نظم مثل torsades de pointes. ولارتفاع الخطر المرصود في الأشكال IV مرتفعة الجرعة، أوصت بمراقبة ECG.
• يونيو 2012: أوصت FDA بسحب جرعة ondansetron البالغة 32 mg IV من السوق. وحُظر استخدام هذه الجرعة المرتفعة بسبب آثارها السلبية في نظم القلب.

الترخيص في تركيا

رُخص Ondansetron في تركيا من هيئة الأدوية والأجهزة الطبية التركية (TİTCK) التابعة لوزارة الصحة. ويتوافر في السوق بأسماء وأشكال تجارية مختلفة.

الاستطبابات العلاجية

• الغثيان والقيء المرتبطان بالعلاج الكيميائي: الوقاية والعلاج من الغثيان والقيء الناجمين عن إعطاء العلاج الكيميائي السام للخلايا.
• الغثيان والقيء المرتبطان بالعلاج الإشعاعي: الوقاية والعلاج من الغثيان والقيء الناجمين عن إعطاء العلاج الإشعاعي.
• الغثيان والقيء التاليان للجراحة: الوقاية والعلاج من الغثيان والقيء بعد التدخلات الجراحية.

حالة التعويض المالي

أدرجت مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) الأدوية المحتوية على ondansetron ضمن التعويض لاستطبابات معينة. ويشمل ذلك استخدامه لعلاج الغثيان والقيء المرتبطين بالعلاج الكيميائي أو الإشعاعي والغثيان والقيء التاليين للجراحة. 

السعر الحالي: 

• Zofran 8 mg، عدد 6 أقراص: 97,50 TL
• Zofran 4 mg/2 ml محلول للحقن (1 أمبولة): 95,11 TL
• Zofran 8 mg/4 ml محلول للحقن (1x4 أمبولات): 104,14 TL
• Zofer 4 mg، عدد 10 أقراص: 400,97 TL
• Onzyd 4 mg، عدد 10 أقراص متفتتة في الفم: 798,34TL
• Onzyd 8 mg، عدد 10 أقراص متفتتة في الفم: 691,98 TL
• Ondaren 4 mg/2 ml IV محلول للحقن (1 أمبولة): 132,81 TL
• Ondaren 8 mg/4 ml IV محلول للحقن (1 أمبولة): 328,62 TL

آلية المقاومة

• إزالة تحسس مستقبلات 5-HT₃: قد يسبب استخدام ondansetron الطويل أو المتكرر انخفاض حساسية مستقبلات السيروتونين (5-HT₃). وقد يتطور ذلك كخفض تنظيم المستقبلات (انخفاض عددها) أو تغير تشكلها. وبالتالي قد لا يحقق الدواء التأثير المضاد للقيء المطلوب حتى عند ارتباطه بهذه المستقبلات.
• تنشيط مسارات قيء بديلة: لا ينشأ الغثيان والقيء عبر السيروتونين وحده؛ فقد تحفز مسارات نواقل عصبية أخرى مثل الدوبامين (D₂) والنوروكينين-1 (NK1) والأستيل كولين والهيستامين هذا المنعكس. وإذا تنشطت، لا يكفي ondansetron المضاد لـ 5-HT₃ وحده. وقد يحدث هذا القيء «متعدد المسارات» خاصة مع العلاجات الكيميائية عالية الإقياء.
• عوامل الحركية الدوائية: قد لا يبلغ ondansetron مستوى كافيًا في الدم لأسباب مثل اضطراب الامتصاص أو اختلاف الاستقلاب الكبدي (خاصة المرتبط بإنزيم CYP2D6) أو سرعة الإزالة. وقد يؤدي ذلك إلى انخفاض فعالية الدواء.
• تعدد الأشكال الجيني: قد تجعل الفروق الفردية في جينات مستقبل 5-HT₃ الحساسية لـ ondansetron تختلف بين الأشخاص. فبعضهم أقل حساسية لهذا المستقبل جينيًا، أو تختلف بنيته لديهم، وقد يفشل العلاج عندهم.
• التحمل الدوائي: قد يتطور تحمل ondansetron بمرور الوقت لدى بعض المرضى؛ فتغدو الجرعة نفسها غير فعالة وتبرز الحاجة إلى جرعة أعلى. لكن ذلك نادر الرصد ويرتبط عادة بتنشيط آليات بديلة.

الامتصاص

يُمتص Ondansetron سريعًا عند تناوله فمويًا. ويبلغ توافره الحيوي الفموي نحو %60 بسبب استقلاب المرور الأول. ويبلغ أعلى تركيز في البلازما عادة خلال 1.5–2 ساعة. وقد توفر الأقراص المتفتتة فمويًا (ODT) وأشكال الحقن امتصاصًا أسرع وأكثر قابلية للتنبؤ من الأقراص الفموية التقليدية.

التوزع

يتوزع Ondansetron على نطاق واسع في سوائل الجسم وأنسجته. وحجم توزعه مرتفع، ويبلغ تراكيز فعالة خاصة في الكبد والأمعاء والجهاز العصبي المركزي. وتبلغ نسبة ارتباطه ببروتينات البلازما نحو %70. وينشئ ذلك ملفًا ديناميكيًا دوائيًا فعالًا وقادرًا على بلوغ الأهداف النسيجية.

الاستقلاب

يُستقلب الدواء بدرجة كبيرة في الكبد. والإنزيمات الرئيسية المشاركة في استقلاب Ondansetron هي:

• CYP3A4،
• CYP2D6،
• إنزيمات CYP1A2.

ينتج عن هذا الهدم الاستقلابي مستقلبات غير فعالة. وقد تغير الفروق الجينية الفردية (خاصة على مستوى CYP2D6) تأثير ondansetron ومدته.

الإطراح

يُطرح Ondansetron من الجسم عبر البول والبراز. ويُطرح نحو %5 منه دون تغير في البول، بينما يُزال الباقي بشكل مستقلبات.

العمر النصفي للإطراح:

• لدى البالغين نحو 3–6 ساعات،
• وقد تطول هذه المدة لدى المسنين ومرضى القصور الكبدي.

نطاق الجرعة

• الغثيان والقيء المرتبطان بالعلاج الكيميائي

للبالغين؛ قرص فموي أوIV: بجرعة 8 mg قبل العلاج الكيميائي بـ 30 دقيقة. ثم تُكرر 8 mg بعد 8 ساعات. ويمكن الاستمرار خلال 1-2 يوم التاليين، بمعدل 2 مرة يوميًا بجرعة 8 mg (كل 12 ساعة).

للأطفال (6 أشهر – 17 سنة)؛ جرعة IV: مقدارها 0.15 mg/kg، تُعطى خلال 15 دقيقة قبل العلاج الكيميائي. وتُكرر الجرعة نفسها بعد 4 و8 ساعات. الحد الأقصى للجرعة الواحدة: 16 mg (ينطبق عادة على الأطفال >40 kg).

• الغثيان والقيء المرتبطان بالعلاج الإشعاعي

للبالغين: تؤخذ 8 mg فمويًا قبل العلاج الإشعاعي بنحو 1–2 ساعة. ويمكن تكرارها عند الحاجة 2–3 مرات يوميًا (كل 8 ساعات).

• الغثيان والقيء التاليان للجراحة

للبالغين: فمويًا: يمكن تناول 16 mg قبل التخدير بنحو 1 ساعة.

IV: يمكن إعطاء 4 mg كجرعة واحدة أثناء الجراحة أو بعدها.

للأطفال (≥1 شهر): جرعة IV: مقدارها 0.1 mg/kg (الحد الأقصى 4 mg)، تُعطى بعد الجراحة. وتكفي جرعة واحدة عادة.

التداخلات الدوائية

• التداخل مع الأدوية المطيلة لفترة QT: قد يطيل Ondansetron فترة QT في القلب. Amiodarone وsotalol (مضادات اضطراب النظم)، ومضادات الماكروليد الحيوية (مثل erythromycin وclarithromycin)، والفلوروكينولونات (مثل levofloxacin وmoxifloxacin)، ومضادات الذهان (مثل haloperidol وziprasidone)، وmethadone. وإذا لزمت هذه المشاركات، فيجب مراقبة QT بتخطيط القلب EKG.
• التداخل مع الأدوية المعززة للسيروتونين (خطر متلازمة السيروتونين): قد يؤثر Ondansetron بصورة غير مباشرة في نظام السيروتونين. SSRI (sertraline، fluoxetine، paroxetine)، وSNRI (venlafaxine، duloxetine)، ومثبطات MAO (selegiline، moclobemide)، والتريبتانات (أدوية الشقيقة مثل sumatriptan)، وtramadol وlinezolid والليثيوم. وتظهر متلازمة السيروتونين بأعراض كالحمى وتيبس العضلات والهياج والنوبات.
• مثبطات ومحفزات إنزيمات CYP: يُستقلب Ondansetron في الكبد بإنزيمات CYP3A4 وCYP2D6 وCYP1A2. وقد تغير الأدوية المؤثرة فيها مستواه. ويمكن أن يزيد ketoconazole وitraconazole (مضادا فطريات) وerythromycin (مضاد حيوي) وعصير الغريب فروت تأثيره. وقد يقلله rifampicin (دواء السل) وcarbamazepine وphenytoin (مضادا صرع) وdexamethasone (كورتيكوستيرويد).
• ممنوع مع Apomorphine: قد تسبب مشاركة Apomorphine + ondansetron انخفاض ضغط شديدًا وفقدان الوعي. ويجب عدم استخدام الدواءين معًا.
• التداخل مع أدوية التخدير والمهدئات: رغم أن Ondansetron جيد التحمل عادة، فقد يحدث اختلال ضغط الدم ونادرًا بطء القلب عند استخدامه مع بعض عوامل التخدير.
• يجب الحذر لدى المرضى القابلين لإطالة QT (مثل ذوي اختلال الشوارد أو أمراض القلب).
• ينبغي زيادة مراقبة المريض عند الاستخدام مع أدوية أخرى ذات تأثير سيروتونيني.
• قد يلزم تعديل الجرعة عند الاستخدام مع أدوية تؤثر في إنزيمات الكبد.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• إطالة QT واضطرابات النظم القلبية: قد يطيل Ondansetron فترة QT بتأثيره في التوصيل الكهربائي القلبي. وقد يسبب ذلك خاصة اضطراب نظم خطيرًا ومهددًا للحياة يسمى torsades de pointes. ويجب الحذر لدى مرضى القلب وذوي اختلالات الشوارد (نقص البوتاسيوم والمغنيسيوم) والاضطرابات الجينية المهيئة لإطالة QT. ويكتسب الشكل IV بجرعات مرتفعة خطرًا خاصًا.
• القصور الكبدي: يُستقلب Ondansetron في الكبد. وقد يتراكم في الجسم لدى ذوي الاختلال الكبدي الشديد. ولذلك يجب قصر الجرعة اليومية القصوى على 8 mg.
• خطر متلازمة السيروتونين: يزداد خطر متلازمة السيروتونين عند استخدامه مع أدوية أخرى تؤثر في مستواه (مثل SSRI وSNRI ومثبطات MAO وtramadol). وقد تظهر بهياج وتعرق وتشنجات عضلية وحمى وتغير الوعي. ويجب مراقبة المريض بعناية عند الاستخدام المتزامن.
• التفاعلات التحسسية: قد تحدث، ولو نادرًا، تفاعلات فرط حساسية بسبب ondansetron (طفح وشرى وتشنج قصبي وتأق). ويُمنع لدى من أبدوا سابقًا تفاعلًا ضد ondansetron أو مضادات 5-HT₃ المشابهة.
• الحمل والرضاعة: البيانات عن أمان ondansetron أثناء الحمل محدودة. وتوجد دراسات تربط استخدامه خاصة في الثلث الأول ببعض العيوب الخلقية. ولا يستخدم أثناء الحمل إلا إذا تجاوزت الفائدة الخطر المحتمل. وأثناء الرضاعة يجب تقييمه بحذر لإمكان انتقاله إلى حليب الأم.
• الاستخدام لدى الأطفال والمسنين: ينبغي ضبط الجرعة بعناية لدى الأطفال، والحذر خاصة عند تفضيل شكل الحقن في الأعمار الصغيرة. أما المسنون فيحتاجون إلى متابعة أدق لتأثيراته القلبية ومدة إزالته.
• الاستخدام المتزامن مع Apomorphine: يجب مطلقًا عدم استخدام Ondansetron مع apomorphine. وقد تؤدي هذه المشاركة إلى انخفاض ضغط شديد وفقدان الوعي.

الآثار الجانبية

• الصداع%10–16
• الإمساك%6–11
• التعب %4–7
• الدوخة %4–6
• الإسهال %2–5
• اضطراب النظم القلبي (بما فيه إطالة QT) %1–3
• بطء القلب (تباطؤ ضرباته) %1–2
• ارتفاع ناقلات الأمين (زيادة إنزيمات الكبد) %1–2
• هبّات الحرارة / توسع الأوعية أقل من %1
• متلازمة السيروتونين <%1
• ضيق النفس <%1
• تشوش الوعي <%1
• حكة / طفح <%1
• تفاعلات فرط الحساسية (الشرى، التأق) <%0.1
• نوبات (اختلاجات) <%0.1
• اضطرابات بصرية عابرة (خاصة مع الإعطاء IV) <%0.1