اوندانسترون (Zofran) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 4 ژانویهٔ 1991)
• نام تجاری: Zofran (داروی اصلی)؛ با نام‌های ژنریک مختلف نیز عرضه می‌شود، مانند Ondansetron-Teva و Ondansetron Sandoz.
• مادهٔ مؤثره: اوندانسترون هیدروکلراید
• روش مصرف: قرص خوراکی (قرص روکش‌دار و قرص قابل پخش)، محلول خوراکی، تزریق وریدی (IV)، تزریق عضلانی (IM)، قرص زیرزبانی
• رده: آنتاگونیست گیرندهٔ 5-HT₃ (سروتونین)، از داروهای ضدتهوع
• دسته: پیشگیری‌کننده از تهوع و استفراغ (داروی ضدتهوع)
• تولیدکننده: توسعه‌دهندهٔ نخست GlaxoSmithKline (با نام پیشین Glaxo Wellcome) بود. امروزه شرکت‌های ژنریک متعددی آن را تولید می‌کنند.
• عرضه در ترکیه: در ترکیه توسط شرکت‌های مختلف با مجوز در بازار موجود است. نمونهٔ نام‌های تجاری: Zofran، Ondavell، Ondaset، Vomidon و Emedron. با نسخهٔ سفید فروخته می‌شود و بسته به مورد مصرف، تحت پوشش SGK ترکیه است.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: اوندانسترون مستقیماً برای درمان سرطان استفاده نمی‌شود؛ بلکه برای پیشگیری از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی به کار می‌رود.

اوندانسترون چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

اوندانسترون دارویی است که به‌ویژه برای پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ پس از شیمی‌درمانی، پرتودرمانی یا اقدامات جراحی استفاده می‌شود. از نظر داروشناسی به گروه آنتاگونیست‌های گیرندهٔ سروتونین (5-هیدروکسی‌تریپتامین) تعلق دارد و به‌طور مشخص به‌عنوان آنتاگونیست گیرندهٔ 5-HT₃ طبقه‌بندی می‌شود. با مسدودکردن انتقال پیام‌های ایجادکنندهٔ تهوع و استفراغ به مراکز مربوطه در مغز اثر می‌کند.

اوندانسترون به‌طور گسترده برای کاهش عوارض استفراغ‌زا استفاده می‌شود؛ عوارضی که هنگام درمان سرطان شایع‌اند و کیفیت زندگی بیماران را به‌شدت تحت تأثیر قرار می‌دهند.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

اثر اصلی اوندانسترون بر مسدودکردن اثر یک پیام‌رسان عصبی به نام سروتونین (5-HT) متمرکز است. این فرایند با سازوکارهای زیر انجام می‌شود:

• اثر محیطی (دستگاه گوارش): محرک‌هایی مانند شیمی‌درمانی و پرتودرمانی، آزادشدن سروتونین از سلول‌های انترواندوکرین مخاط روده را افزایش می‌دهند. این سروتونین با تحریک گیرنده‌های 5-HT₃ روی عصب واگ، بازتاب استفراغ را آغاز می‌کند. اوندانسترون با مسدودکردن این گیرنده‌ها مانع این فرایند می‌شود.
• اثر مرکزی (در سطح مغز): در نواحی area postrema و nucleus tractus solitarius مرتبط با مرکز استفراغ نیز گیرنده‌های 5-HT₃ وجود دارند. اوندانسترون با مسدودکردن گیرنده‌های این نواحی نیز تهوع و استفراغ را در سطح مرکزی کنترل می‌کند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 4 ژانویهٔ 1991: FDA اوندانسترون (Zofran) را در شکل وریدی (IV) برای پیشگیری از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی تأیید کرد. این تأیید برای درمان پیشگیرانه در برابر شیمی‌درمانی‌های با قدرت استفراغ‌زایی بالا مانند سیس‌پلاتین اعطا شد.
• 31 دسامبر 1992: FDA شکل خوراکی (قرص) را تأیید کرد. با این تأیید، مصرف خوراکی برای تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی رسمیت یافت. این شکل با تسهیل مصرف در خانه، کاربرد دارو را گسترش داد.
• 31 ژوئیهٔ 1997: تأیید FDA برای درمان تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی دریافت شد. این مورد مصرف، استفاده از اوندانسترون را برای تهوع و استفراغ پس از بیهوشی عمومی امکان‌پذیر کرد.
• 2006؛ قرص بازشونده در دهان (ODT): FDA شکل قرص حل‌شونده روی زبان (Zofran ODT) را تأیید کرد. این شکل بلع آسان‌تر را برای بیماران مستعد استفراغ فراهم کرد.
• مارس 2011: FDA هشدار ایمنی دربارهٔ احتمال طولانی‌شدن QT و اختلالات ریتم قلب مانند torsades de pointes منتشر کرد. چون افزایش خطر در شکل‌های وریدی دوز بالا مشاهده شد، پایش ECG توصیه گردید.
• ژوئن 2012: FDA توصیه کرد دوز وریدی 32 mg اوندانسترون از بازار جمع‌آوری شود. به‌دلیل اثرات نامطلوب بر ریتم قلب، مصرف این دوز بالا ممنوع شد.

مجوز در ترکیه

اوندانسترون در ترکیه از سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه (TİTCK) وابسته به وزارت بهداشت مجوز گرفته است. در بازار با نام‌ها و شکل‌های تجاری مختلف موجود است.

موارد مصرف درمانی

• تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی: پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک.
• تهوع و استفراغ ناشی از پرتودرمانی: پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ ناشی از پرتودرمانی.
• تهوع و استفراغ پس از عمل: پیشگیری و درمان تهوع و استفراغی که پس از اقدامات جراحی ایجاد می‌شود.

وضعیت پوشش هزینه

سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) داروهای حاوی اوندانسترون را برای موارد مصرف معینی تحت پوشش قرار داده است. در این چارچوب، SGK هزینهٔ مصرف آن برای درمان تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی و نیز تهوع و استفراغ پس از عمل را پوشش می‌دهد. 

قیمت فعلی: 

• Zofran، دوز 8 mg، بستهٔ 6 قرص: 97.50 TL
• Zofran، محلول تزریقی 4 mg/2 ml (1 آمپول): 95.11 TL
• Zofran، محلول تزریقی 8 mg/4 ml (1x4 آمپول): 104.14 TL
• Zofer، دوز 4 mg، بستهٔ 10 قرص: 400.97 TL
• Onzyd، دوز 4 mg، بستهٔ 10 قرص بازشونده در دهان: 798.34TL
• Onzyd، دوز 8 mg، بستهٔ 10 قرص بازشونده در دهان: 691.98 TL
• Ondaren، محلول تزریقی وریدی 4 mg/2 ml (1 آمپول): 132.81 TL
• Ondaren، محلول تزریقی وریدی 8 mg/4 ml (1 آمپول): 328.62 TL

سازوکار مقاومت

• حساسیت‌زدایی گیرنده‌های 5-HT₃: مصرف طولانی‌مدت یا تکراری اوندانسترون ممکن است حساسیت گیرنده‌های سروتونین (5-HT₃) را کاهش دهد. این وضعیت می‌تواند به‌شکل کاهش تنظیم گیرنده (کاهش تعداد گیرنده‌ها) یا تغییر آرایش فضایی گیرنده ایجاد شود. در نتیجه، حتی اگر دارو به این گیرنده‌ها متصل شود، ممکن است اثر ضدتهوع مطلوب را ایجاد نکند.
• فعال‌شدن مسیرهای جایگزین استفراغ: تهوع و استفراغ فقط از طریق سامانهٔ سروتونین ایجاد نمی‌شوند؛ مسیرهای دیگر پیام‌رسان عصبی مانند دوپامین (D₂)، نوروکینین-1 (NK1)، استیل‌کولین و هیستامین نیز می‌توانند این بازتاب را تحریک کنند. اگر این مسیرها فعال شوند، اوندانسترون به‌عنوان آنتاگونیست 5-HT₃ به‌تنهایی کافی نخواهد بود. به‌ویژه در شیمی‌درمانی‌های با قدرت استفراغ‌زایی بالا ممکن است این نوع استفراغ «چندمسیری» ایجاد شود.
• عوامل فارماکوکینتیکی: به دلایلی مانند اختلال جذب، تفاوت در متابولیسم کبدی، به‌ویژه مرتبط با آنزیم CYP2D6، یا حذف سریع، ممکن است سطح اوندانسترون خون به اندازهٔ کافی بالا نباشد. این وضعیت می‌تواند اثربخشی دارو را کاهش دهد.
• چندشکلی‌های ژنتیکی: تفاوت‌های فردی در ژن‌های گیرندهٔ 5-HT₃ ممکن است حساسیت به اوندانسترون را میان افراد تغییر دهد. برخی افراد از نظر ژنتیکی به این گیرنده حساسیت کمتری دارند یا ساختار گیرندهٔ آن‌ها متفاوت است و درمان ممکن است در این افراد موفق نباشد.
• تحمل دارویی: در برخی بیماران ممکن است به‌تدریج تحمل به اوندانسترون ایجاد شود؛ در این وضعیت دارو با همان دوز بی‌اثر می‌شود و نیاز به دوز بالاتر پدید می‌آید. اما این حالت به‌ندرت دیده می‌شود و معمولاً با فعال‌شدن سازوکارهای جایگزین ارتباط دارد.

جذب

اوندانسترون پس از مصرف خوراکی به‌سرعت جذب می‌شود. فراهمی زیستی خوراکی آن حدود %60 است که به متابولیسم عبور اول مربوط می‌شود. معمولاً طی 1.5–2 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می‌رسد. قرص‌های بازشونده در دهان (ODT) و شکل‌های تزریقی ممکن است نسبت به قرص خوراکی معمول، جذب سریع‌تر و قابل‌پیش‌بینی‌تری فراهم کنند.

توزیع

اوندانسترون در مایعات و بافت‌های بدن به‌طور گسترده توزیع می‌شود. حجم توزیع بالایی دارد و به‌ویژه در کبد، روده و دستگاه عصبی مرکزی به غلظت‌های مؤثر می‌رسد. میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما حدود %70 است. این وضعیت نمایه‌ای فارماکودینامیکی ایجاد می‌کند که هم مؤثر است و هم می‌تواند به اهداف بافتی برسد.

متابولیسم

دارو عمدتاً در کبد متابولیزه می‌شود. آنزیم‌های اصلی دخیل در متابولیسم اوندانسترون عبارت‌اند از:

• CYP3A4،
• CYP2D6،
• و CYP1A2.

در نتیجهٔ این تجزیهٔ متابولیک، متابولیت‌های غیرفعال ایجاد می‌شوند. تفاوت‌های ژنتیکی میان افراد، به‌ویژه در سطح CYP2D6، می‌توانند اثر و مدت اثر اوندانسترون را تغییر دهند.

دفع

اوندانسترون از بدن هم از راه ادرار و هم از راه مدفوع دفع می‌شود. حدود %5 به‌صورت تغییرنیافته در ادرار دفع می‌شود و بقیه به شکل متابولیت‌ها حذف می‌گردد.

نیمه‌عمر حذف:

• در بزرگسالان حدود 3–6 ساعت،
• این مدت در سالمندان و افراد مبتلا به نارسایی کبد ممکن است طولانی‌تر باشد.

محدودهٔ دوز

• تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی

در بزرگسالان: قرص خوراکی یا IV، مقدار 8 mg در 30 دقیقه پیش از شیمی‌درمانی تجویز می‌شود. سپس 8 mg پس از 8 ساعت تکرار می‌شود. می‌توان طی 1-2 روز بعد، روزی 2 بار 8 mg (هر 12 ساعت) ادامه داد.

کودکان (6 ماه تا 17 سال): دوز IV برابر 0.15 mg/kg است که در مدت 15 دقیقه پیش از شیمی‌درمانی تجویز می‌شود. همان دوز پس از 4 و 8 ساعت تکرار می‌شود. حداکثر تک‌دوز 16 mg است (معمولاً برای کودکان با وزن >40 kg صدق می‌کند).

• تهوع و استفراغ ناشی از پرتودرمانی

بزرگسالان: 8 mg حدود 1–2 ساعت پیش از پرتودرمانی از راه دهان مصرف می‌شود. در صورت نیاز می‌توان روزی 2–3 بار (هر 8 ساعت) تکرار کرد.

• تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی

بزرگسالان: خوراکی، می‌توان 16 mg را حدود 1 ساعت پیش از بیهوشی مصرف کرد.

IV: می‌توان دوز 4 mg را هنگام جراحی یا پس از آن به‌صورت تک‌دوز تجویز کرد.

کودکان (≥1 ماه): دوز IV برابر 0.1 mg/kg (حداکثر 4 mg) پس از عمل تجویز می‌شود. معمولاً یک دوز کافی است.

تداخل‌های دارویی

• تداخل با داروهای طولانی‌کنندهٔ فاصلهٔ QT: اوندانسترون ممکن است فاصلهٔ QT را در قلب طولانی کند. آمیودارون و سوتالول (ضدآریتمی)، آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی مانند اریترومایسین و کلاریترومایسین، فلوروکینولون‌ها مانند لووفلوکساسین و موکسی‌فلوکساسین، داروهای ضدروان‌پریشی مانند هالوپریدول و زیپراسیدون، و متادون. اگر این ترکیب‌ها لازم باشند، فاصلهٔ QT باید با EKG پایش شود.
• تداخل با داروهای افزایش‌دهندهٔ سروتونین (خطر نشانگان سروتونین): اوندانسترون ممکن است به‌طور غیرمستقیم بر سامانهٔ سروتونین اثر بگذارد. SSRIها مانند سرترالین، فلوکستین و پاروکستین؛ SNRIها مانند ونلافاکسین و دولوکستین؛ مهارکننده‌های MAO مانند سلژیلین و موکلوبماید؛ تریپتان‌ها، یعنی داروهای میگرن مانند سوماتریپتان؛ ترامادول، لینزولید و لیتیوم. نشانگان سروتونین با علائمی مانند تب، سفتی عضلانی، بی‌قراری و تشنج بروز می‌کند.
• مهارکننده‌ها و القاکننده‌های آنزیم CYP: اوندانسترون در کبد توسط آنزیم‌های CYP3A4، CYP2D6 و CYP1A2 متابولیزه می‌شود. داروهای مؤثر بر این آنزیم‌ها می‌توانند سطح اوندانسترون را تغییر دهند. کتوکونازول و ایتراکونازول (ضدقارچ)، اریترومایسین (آنتی‌بیوتیک) و آب گریپ‌فروت ممکن است اثر را افزایش دهند. ریفامپیسین (داروی سل)، کاربامازپین و فنی‌توئین (ضدصرع) و دگزامتازون (کورتیکواستروئید) ممکن است اثر را کاهش دهند.
• مصرف همراه با آپومورفین منع دارد: ترکیب آپومورفین + اوندانسترون ممکن است افت شدید فشار خون و از دست‌رفتن هوشیاری ایجاد کند. این دو دارو نباید هم‌زمان مصرف شوند.
• تداخل با داروهای بیهوشی و آرام‌بخش: اگرچه اوندانسترون معمولاً به‌خوبی تحمل می‌شود، هنگام مصرف با برخی داروهای بیهوشی ممکن است نوسان فشار خون و به‌ندرت کندی ضربان قلب دیده شود.
• در بیمارانی که احتمال طولانی‌شدن فاصلهٔ QT دارند، مانند افراد با اختلال الکترولیتی یا بیماری قلبی، باید احتیاط کرد.
• هنگام مصرف همراه با دیگر داروهای مؤثر بر سروتونین، مشاهده و پایش بیمار باید بیشتر شود.
• در صورت مصرف هم‌زمان داروهای مؤثر بر آنزیم‌های کبدی ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• طولانی‌شدن فاصلهٔ QT و آریتمی‌های قلبی: اوندانسترون ممکن است با تأثیر بر فرایند هدایت الکتریکی قلب، فاصلهٔ QT را طولانی کند. این وضعیت به‌ویژه ممکن است موجب اختلال ریتم جدی و بالقوه تهدیدکنندهٔ حیات به نام torsades de pointes شود. در افراد دارای بیماری قلبی، اختلال الکترولیتی مانند کاهش پتاسیم یا منیزیم، و اختلالات ژنتیکی مستعدکنندهٔ طولانی‌شدن QT باید با احتیاط مصرف شود. مصرف شکل IV با دوز بالا به‌ویژه پرخطر است.
• نارسایی کبد: اوندانسترون در کبد متابولیزه می‌شود. در بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کبد ممکن است دارو در بدن تجمع یابد. بنابراین حداکثر دوز روزانه باید به 8 mg محدود شود.
• خطر نشانگان سروتونین: مصرف همراه با دیگر داروهای مؤثر بر سطح سروتونین، مانند SSRI، SNRI، مهارکننده‌های MAO و ترامادول، خطر نشانگان سروتونین را افزایش می‌دهد. این وضعیت ممکن است با علائمی مانند بی‌قراری، تعریق، اسپاسم عضلات، تب و تغییر هوشیاری بروز کند. در مصرف هم‌زمان، بیمار باید با دقت پایش شود.
• واکنش‌های حساسیتی: اگرچه نادر است، واکنش‌های بیش‌حساسیتی ناشی از اوندانسترون مانند بثورات پوستی، کهیر، برونکواسپاسم و آنافیلاکسی ممکن است دیده شوند. در بیمارانی که قبلاً به اوندانسترون یا آنتاگونیست‌های مشابه 5-HT₃ واکنش نشان داده‌اند، مصرف منع دارد.
• بارداری و شیردهی: داده‌های ایمنی اوندانسترون در بارداری محدود است. مطالعاتی وجود دارند که به‌ویژه مصرف آن در سه‌ماههٔ اول را با برخی نقایص مادرزادی مرتبط دانسته‌اند. در بارداری فقط زمانی باید مصرف شود که سود آن از خطر بالقوه بیشتر باشد. در شیردهی نیز چون ممکن است وارد شیر مادر شود، باید با دقت ارزیابی گردد.
• مصرف در کودکان و سالمندان: دوز در کودکان باید با دقت تنظیم شود و به‌ویژه هنگام ترجیح شکل تزریقی در سنین پایین احتیاط لازم است. سالمندان از نظر اثرات قلبی و مدت حذف دارو به پیگیری نزدیک‌تر نیاز دارند.
• مصرف هم‌زمان با آپومورفین: اوندانسترون به‌هیچ‌وجه نباید همراه آپومورفین مصرف شود. این ترکیب ممکن است به افت شدید فشار خون و از دست‌رفتن هوشیاری منجر شود.

عوارض جانبی

• سردرد %10–16
• یبوست %6–11
• خستگی %4–7
• سرگیجه %4–6
• اسهال %2–5
• آریتمی قلبی (از جمله طولانی‌شدن QT) %1–3
• برادی‌کاردی (کندی ضربان قلب) %1–2
• افزایش ترانس‌آمینازها (افزایش آنزیم‌های کبدی) %1–2
• گرگرفتگی / گشادشدن عروق، کمتر از %1
• نشانگان سروتونین <%1
• تنگی نفس (دیس‌پنه) <%1
• تیرگی هوشیاری <%1
• خارش / بثورات <%1
• واکنش‌های بیش‌حساسیتی (کهیر، آنافیلاکسی) <%0.1
• تشنج (کانولسیون) <%0.1
• اختلالات گذرای بینایی، به‌ویژه هنگام تجویز IV، <%0.1