Was ist Ondansetron (Zofran)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 4. Januar 1991)
• Handelsname: Zofran (Originalpräparat), außerdem unter verschiedenen Generikanamen erhältlich, beispielsweise Ondansetron-Teva oder Ondansetron Sandoz.
• Wirkstoff: Ondansetronhydrochlorid
• Anwendungsform: Tabletten zum Einnehmen (Filmtabletten, dispergierbare Tabletten), orale Lösung, intravenöse (IV) Injektion, intramuskuläre (IM) Injektion, Sublingualtabletten
• Klasse: 5-HT₃-Rezeptorantagonist (Serotonin; Antiemetikum)
• Kategorie: Mittel gegen Übelkeit und Erbrechen (Antiemetikum)
• Hersteller: Ursprünglicher Entwickler: GlaxoSmithKline (früher Glaxo Wellcome). Heute Herstellung durch zahlreiche Generikafirmen.
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei von verschiedenen Unternehmen zugelassen und auf dem Markt. Handelspräparate sind beispielsweise Zofran, Ondavell, Ondaset, Vomidon und Emedron. Auf weißem Rezept verschreibungspflichtig; abhängig von der Indikation durch die SGK erstattet.
• Zugelassene Krebsindikationen: Ondansetron dient nicht der direkten Krebsbehandlung, sondern der Vorbeugung chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen.

Was ist Ondansetron? Wie wirkt es?

Ondansetron wird insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operationen eingesetzt. Pharmakologisch gehört es zu den Serotonin-Rezeptorantagonisten (5-Hydroxytryptamin) und wird speziell als 5-HT₃-Rezeptorantagonist eingeordnet. Es blockiert die Weiterleitung übelkeits- und erbrechensauslösender Signale an die zuständigen Gehirnzentren.

Ondansetron wird während der Krebsbehandlung häufig eingesetzt, um emetogene, also Erbrechen auslösende Nebenwirkungen zu lindern, die die Lebensqualität stark beeinträchtigen.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

Die Hauptwirkung von Ondansetron beruht auf der Blockade des Neurotransmitters Serotonin (5-HT). Dabei greifen folgende Mechanismen:

• Periphere Wirkung (Magen-Darm-Trakt): Reize wie Chemo- oder Strahlentherapie steigern die Serotoninfreisetzung aus enteroendokrinen Zellen der Darmschleimhaut. Serotonin stimuliert 5-HT₃-Rezeptoren am Vagusnerv und löst so den Brechreflex aus. Ondansetron blockiert diese Rezeptoren und verhindert diesen Ablauf.
• Zentrale Wirkung (im Gehirn): Auch in der Area postrema und im Nucleus tractus solitarius, die mit dem Brechzentrum verbunden sind, befinden sich 5-HT₃-Rezeptoren. Ihre Blockade durch Ondansetron kontrolliert Übelkeit und Erbrechen auf zentraler Ebene.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 4. Januar 1991: Die FDA erteilte Ondansetron (Zofran) in intravenöser Form (IV) die Zulassung zur Vorbeugung chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen. Die Zulassung betraf die Prophylaxe bei hoch emetogener Chemotherapie wie Cisplatin.
• 31. Dezember 1992: Die FDA erteilte die Zulassung für die orale Tablettenform. Damit war die orale Anwendung bei chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen offiziell zugelassen. Die einfachere Anwendung zu Hause förderte die Verbreitung.
• 31. Juli 1997: Die FDA-Zulassung zur Behandlung postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde erteilt. Diese Indikation ermöglichte die Anwendung von Ondansetron bei Übelkeit und Erbrechen nach Allgemeinanästhesie.
• 2006: Im Mund zerfallende Tablette (ODT): Die FDA genehmigte die auf der Zunge zerfallende Form Zofran ODT. Diese erleichterte die Einnahme bei Patienten mit Neigung zum Erbrechen.
• März 2011: Die FDA veröffentlichte einen Sicherheitshinweis zu möglichen Herzrhythmusstörungen wie QT-Verlängerung und Torsade de pointes. Da bei hoch dosierten IV-Formen ein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, empfahl sie EKG-Überwachung.
• Juni 2012: Die FDA empfahl die Marktrücknahme der IV-Dosis von 32 mg Ondansetron. Wegen der unerwünschten Auswirkungen auf den Herzrhythmus wurde diese hohe Dosis verboten.

Zulassung in der Türkei

Ondansetron ist in der Türkei durch die Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde (TİTCK) des Gesundheitsministeriums zugelassen und unter verschiedenen Handelsnamen und in unterschiedlichen Formen erhältlich.

Therapeutische Indikationen

• Chemotherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen: Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen durch zytotoxische Chemotherapie.
• Strahlentherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen: Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen durch Strahlentherapie.
• Postoperative Übelkeit und Erbrechen: Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach chirurgischen Eingriffen.

Erstattungsstatus

Die türkische Sozialversicherung SGK erstattet Ondansetron-Präparate für bestimmte Indikationen. Dazu gehören die Behandlung chemotherapie- oder strahlentherapiebedingter sowie postoperativer Übelkeit und Erbrechen. 

Aktueller Preis: 

• Zofran 8 mg, 6 Tabletten: 97,50 TL
• Zofran 4 mg/2 ml Injektionslösung (1 Ampulle): 95,11 TL
• Zofran 8 mg/4 ml Injektionslösung (1x4 Ampullen): 104,14 TL
• Zofer 4 mg, 10 Tabletten: 400,97 TL
• Onzyd 4 mg, 10 im Mund zerfallende Tabletten: 798,34 TL
• Onzyd 8 mg, 10 im Mund zerfallende Tabletten: 691,98 TL
• Ondaren 4 mg/2 ml IV-Injektionslösung (1 Ampulle): 132,81 TL
• Ondaren 8 mg/4 ml IV-Injektionslösung (1 Ampulle): 328,62 TL

Resistenzmechanismen

• Desensibilisierung der 5-HT₃-Rezeptoren: Längere oder wiederholte Ondansetron-Anwendung kann die Empfindlichkeit der Serotoninrezeptoren (5-HT₃) verringern. Dies kann durch Herunterregulation, also Abnahme der Rezeptorzahl, oder durch Veränderungen der Rezeptorkonformation entstehen. Dadurch kann das Arzneimittel trotz Rezeptorbindung die gewünschte antiemetische Wirkung verfehlen.
• Aktivierung alternativer Brechreizwege: Übelkeit und Erbrechen entstehen nicht nur über das Serotoninsystem. Auch andere Neurotransmitterwege wie Dopamin (D₂), Neurokinin-1 (NK1), Acetylcholin und Histamin können den Reflex auslösen. Werden diese Wege aktiviert, reicht der 5-HT₃-Antagonist Ondansetron allein nicht aus. Besonders unter hoch emetogener Chemotherapie kann ein solches „Erbrechen über mehrere Signalwege“ auftreten.
• Pharmakokinetische Faktoren: Resorptionsstörungen, Unterschiede im Lebermetabolismus, insbesondere im Zusammenhang mit CYP2D6, oder eine rasche Elimination können zu unzureichenden Ondansetronspiegeln führen. Dadurch kann die Wirksamkeit nachlassen.
• Genetische Polymorphismen: Individuelle Unterschiede der 5-HT₃-Rezeptorgene können eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber Ondansetron verursachen. Bei manchen Menschen sind die Rezeptoren genetisch bedingt weniger empfindlich oder anders aufgebaut; dadurch kann die Behandlung versagen.
• Arzneimitteltoleranz: Bei manchen Patienten kann sich mit der Zeit eine Ondansetron-Toleranz entwickeln. Dann wird dieselbe Dosis unwirksam und eine höhere Dosis benötigt. Dies wird jedoch selten beobachtet und steht meist mit der Aktivierung alternativer Mechanismen in Zusammenhang.

Resorption

Ondansetron wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt wegen des First-Pass-Metabolismus bei ungefähr 60%. Die maximale Plasmakonzentration wird meist nach 1,5–2 Stunden erreicht. Im Mund zerfallende Tabletten (ODT) und Injektionsformen können gegenüber klassischen Tabletten eine schnellere und besser vorhersehbare Resorption ermöglichen.

Verteilung

Ondansetron verteilt sich weit in Körperflüssigkeiten und Geweben. Das Verteilungsvolumen ist hoch; insbesondere in Leber, Darm und zentralem Nervensystem werden wirksame Konzentrationen erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 70%. Daraus ergibt sich ein wirksames pharmakodynamisches Profil mit Zugang zu den Zielgeweben.

Metabolismus

Das Arzneimittel wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten beteiligten Enzyme sind:

• CYP3A4,
• CYP2D6,
• CYP1A2.

Beim Abbau entstehen inaktive Metaboliten. Genetische Unterschiede zwischen Menschen, insbesondere auf CYP2D6-Ebene, können Wirkung und Wirkdauer von Ondansetron verändern.

Ausscheidung

Ondansetron wird sowohl über Urin als auch über Stuhl ausgeschieden. Etwa 5% werden unverändert über den Urin abgegeben; der Rest wird als Metaboliten eliminiert.

Eliminationshalbwertszeit:

• Bei Erwachsenen etwa 3–6 Stunden,
• Bei älteren Menschen und Leberinsuffizienz kann sie länger sein.

Dosierung

• Chemotherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen

Erwachsene: Oral oder IV 8 mg 30 Minuten vor der Chemotherapie. Nach 8 Stunden erneut 8 mg. In den folgenden 1–2 Tagen kann mit 8 mg 2-mal täglich (alle 12 Stunden) fortgefahren werden.

Pädiatrische Patienten (6 Monate bis 17 Jahre): IV-Dosis 0,15 mg/kg innerhalb von 15 Minuten vor der Chemotherapie. Dieselbe Dosis wird nach 4 und 8 Stunden wiederholt. Maximale Einzeldosis: 16 mg (gilt gewöhnlich für Kinder >40 kg).

• Strahlentherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen

Erwachsene: 8 mg oral etwa 1–2 Stunden vor der Strahlentherapie. Bei Bedarf 2–3-mal täglich (alle 8 Stunden) wiederholbar.

• Postoperative Übelkeit und Erbrechen

Erwachsene: Oral können 16 mg etwa 1 Stunde vor der Anästhesie eingenommen werden.

IV: Eine Einzeldosis von 4 mg kann während oder nach der Operation gegeben werden.

Pädiatrische Patienten (≥1 Monat): IV-Dosis 0,1 mg/kg (höchstens 4 mg) nach der Operation. Meist reicht eine Einzeldosis aus.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen mit QT-verlängernden Arzneimitteln: Ondansetron kann das kardiale QT-Intervall verlängern. Amiodaron und Sotalol (Antiarrhythmika), Makrolidantibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin, Fluorchinolone wie Levofloxacin und Moxifloxacin, Antipsychotika wie Haloperidol und Ziprasidon sowie Methadon: Sind solche Kombinationen erforderlich, muss das QT-Intervall im EKG überwacht werden.
• Wechselwirkungen mit serotoninsteigernden Arzneimitteln (Risiko eines Serotoninsyndroms): Ondansetron kann das Serotoninsystem indirekt beeinflussen. SSRI wie Sertralin, Fluoxetin und Paroxetin, SNRI wie Venlafaxin und Duloxetin, MAO-Hemmer wie Selegilin und Moclobemid, Triptane gegen Migräne wie Sumatriptan, Tramadol, Linezolid und Lithium: Ein Serotoninsyndrom kann sich durch Fieber, Muskelrigidität, Agitiertheit und Krampfanfälle äußern.
• CYP-Enzyminhibitoren und -induktoren: Ondansetron wird in der Leber über CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert. Arzneimittel, die diese Enzyme beeinflussen, können den Ondansetronspiegel verändern. Ketoconazol und Itraconazol (Antimykotika), Erythromycin (Antibiotikum) und Grapefruitsaft können die Wirkung verstärken. Rifampicin (Tuberkulosemittel), Carbamazepin und Phenytoin (Antiepileptika) sowie Dexamethason (Kortikosteroid) können sie abschwächen.
• Zusammen mit Apomorphin kontraindiziert: Die Kombination Apomorphin + Ondansetron kann schwere Hypotonie und Bewusstlosigkeit verursachen. Die beiden Arzneimittel dürfen nicht gemeinsam angewendet werden.
• Wechselwirkungen mit Anästhetika und Sedativa: Ondansetron wird meist gut vertragen; zusammen mit manchen Anästhetika können jedoch Blutdruckschwankungen und selten Bradykardie auftreten.
• Bei Patienten mit einem Risiko für QT-Verlängerung, etwa bei Elektrolytstörungen oder Herzerkrankungen, ist Vorsicht erforderlich.
• Bei gemeinsamer Anwendung anderer serotonerg wirkender Arzneimittel sollte der Patient verstärkt beobachtet werden.
• Bei gemeinsamer Anwendung von Mitteln, die Leberenzyme beeinflussen, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Situationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

• QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen: Ondansetron kann die elektrische Reizleitung des Herzens beeinflussen und das QT-Intervall verlängern. Dies kann insbesondere eine schwere, potenziell lebensbedrohliche Rhythmusstörung namens Torsade de pointes auslösen. Bei Herzerkrankungen, Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sowie genetischer Veranlagung zur QT-Verlängerung ist Vorsicht geboten. Hoch dosierte IV-Gabe ist besonders riskant.
• Leberinsuffizienz: Ondansetron wird in der Leber metabolisiert. Bei schwerer Leberfunktionsstörung kann es sich im Körper anreichern. Deshalb muss die maximale Tagesdosis auf 8 mg begrenzt werden.
• Risiko eines Serotoninsyndroms: Bei gleichzeitiger Anwendung anderer den Serotoninspiegel beeinflussender Arzneimittel, beispielsweise SSRI, SNRI, MAO-Hemmer oder Tramadol, steigt das Risiko eines Serotoninsyndroms. Mögliche Symptome sind Agitiertheit, Schwitzen, Muskelspasmen, Fieber und Bewusstseinsveränderungen. Bei gemeinsamer Anwendung ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.
• Allergische Reaktionen: Selten können unter Ondansetron Überempfindlichkeitsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Bronchospasmus oder Anaphylaxie auftreten. Bei früherer Reaktion auf Ondansetron oder ähnliche 5-HT₃-Antagonisten ist es kontraindiziert.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Die Daten zur Sicherheit in der Schwangerschaft sind begrenzt. Studien berichten insbesondere bei Anwendung im ersten Trimester über einen Zusammenhang mit bestimmten angeborenen Fehlbildungen. In der Schwangerschaft sollte es nur angewendet werden, wenn der Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. In der Stillzeit ist die Anwendung sorgfältig abzuwägen, da ein Übergang in die Muttermilch möglich ist.
• Anwendung bei Kindern und älteren Menschen: Bei Kindern muss die Dosis sorgfältig angepasst werden; insbesondere bei kleinen Kindern ist bei der Wahl der Injektionsform Vorsicht geboten. Ältere Menschen müssen wegen der kardialen Wirkungen und der Eliminationsdauer engmaschiger überwacht werden.
• Gleichzeitige Anwendung von Apomorphin: Ondansetron darf keinesfalls zusammen mit Apomorphin angewendet werden. Diese Kombination kann zu schwerer Hypotonie und Bewusstlosigkeit führen.

Nebenwirkungen

• Kopfschmerzen 10–16%
• Verstopfung 6–11%
• Müdigkeit 4–7%
• Schwindel 4–6%
• Durchfall 2–5%
• Herzrhythmusstörungen einschließlich QT-Verlängerung 1–3%
• Bradykardie (langsamer Herzschlag) 1–2%
• Erhöhte Transaminasen (Leberenzyme) 1–2%
• Hitzewallungen / Vasodilatation unter 1%
• Serotoninsyndrom <1%
• Atemnot (Dyspnoe) <1%
• Bewusstseinstrübung <1%
• Juckreiz / Hautausschlag <1%
• Überempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria, Anaphylaxie) <0,1%
• Krampfanfälle (Konvulsionen) <0,1%
• Vorübergehende Sehstörungen, insbesondere bei IV-Gabe, <0,1%