რა არის ონდანსეტრონი (Zofran)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 4 იანვარი, 1991)
• სავაჭრო დასახელება: Zofran (ორიგინალური); ასევე იყიდება სხვადასხვა გენერიკული სახელით (მაგალითად, Ondansetron-Teva, Ondansetron Sandoz და სხვა)
• მოქმედი ნივთიერება: ონდანსეტრონის ჰიდროქლორიდი
• გამოყენების ფორმა: პერორალური ტაბლეტი (შემოგარსული, დისპერგირებადი ტაბლეტი), პერორალური ხსნარი, ინტრავენური (IV) ინექცია, კუნთში (IM) ინექცია, ენისქვეშა ტაბლეტი
• კლასი: 5-HT₃ (სეროტონინის) რეცეპტორის ანტაგონისტი (ანტიემეტიკი)
• კატეგორია: გულისრევისა და ღებინების საწინააღმდეგო საშუალება (ანტიემეტიკური პრეპარატი)
• მწარმოებელი: პირველი შემმუშავებელი: GlaxoSmithKline (ძველი სახელით Glaxo Wellcome). დღეს მრავალი გენერიკული პრეპარატის მწარმოებელი კომპანია უშვებს.
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში ბაზარზე სხვადასხვა კომპანიის რეგისტრირებული ფორმებია. სავაჭრო ფორმების მაგალითებია Zofran, Ondavell, Ondaset, Vomidon, Emedron და სხვა. გაიცემა რეცეპტით (თეთრი რეცეპტი) და SGK-ის ანაზღაურების ფარგლებში შედის (ჩვენებაზე დამოკიდებულად).
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: ონდანსეტრონი გამოიყენება არა უშუალოდ კიბოს სამკურნალოდ, არამედ ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინების თავიდან ასაცილებლად.

რა არის ონდანსეტრონი და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

ონდანსეტრონი პრეპარატია, რომელიც განსაკუთრებით ქიმიოთერაპიის, სხივური თერაპიის ან ქირურგიული ჩარევის შემდეგ განვითარებული გულისრევისა და ღებინების პრევენციისა და მკურნალობისთვის გამოიყენება. ფარმაკოლოგიურად სეროტონინის (5-ჰიდროქსიტრიპტამინის) რეცეპტორის ანტაგონისტების ჯგუფს მიეკუთვნება და კონკრეტულად 5-HT₃ რეცეპტორის ანტაგონისტად კლასიფიცირდება. მოქმედებს გულისრევისა და ღებინების გამომწვევი სიგნალების ტვინის შესაბამის ცენტრებში გადაცემის ბლოკირებით.

ონდანსეტრონი ფართოდ გამოიყენება კიბოს მკურნალობისას ხშირი ემეტოგენური (ღებინების გამომწვევი) გვერდითი მოვლენების შესამსუბუქებლად, რომლებიც პაციენტების ცხოვრების ხარისხზე სერიოზულად მოქმედებს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

ონდანსეტრონის ძირითადი მოქმედება სეროტონინის (5-HT) სახელით ცნობილი ნეირომედიატორის ეფექტის ბლოკირებას ემსახურება. პროცესი შემდეგი მექანიზმებით მიმდინარეობს:

• პერიფერიული მოქმედება (კუჭ-ნაწლავის სისტემა): ისეთი სტიმულები, როგორიცაა ქიმიოთერაპია ან სხივური თერაპია, ნაწლავის ლორწოვანის ენტეროენდოკრინული უჯრედებიდან სეროტონინის გამოყოფას ზრდის. სეროტონინი ცდომილ ნერვზე 5-HT₃ რეცეპტორებს ასტიმულირებს და ღებინების რეფლექსს იწყებს. ონდანსეტრონი ამ რეცეპტორებს ბლოკავს და პროცესს აფერხებს.
• ცენტრალური მოქმედება (ტვინის დონე): ღებინების ცენტრთან დაკავშირებულ area postrema-სა და nucleus tractus solitarius-ის უბნებშიც არსებობს 5-HT₃ რეცეპტორები. ამ უბნების რეცეპტორების ბლოკირებით ონდანსეტრონი გულისრევასა და ღებინებას ცენტრალურ დონეზეც აკონტროლებს.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 4 იანვარი, 1991: FDA-მ ონდანსეტრონი (Zofran) ინტრავენური (IV) ფორმით დაამტკიცა ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინების პრევენციისთვის. დამტკიცება მიენიჭა ძლიერ ემეტოგენურ ქიმიოთერაპიასთან, მაგალითად ცისპლატინთან, პროფილაქტიკური მკურნალობისთვის.
• 31 დეკემბერი, 1992: FDA-მ პერორალური (ტაბლეტის) ფორმა დაამტკიცა. ამით ოფიციალური გახდა ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინებისას პერორალური გამოყენება. სახლში მიღების გამარტივებამ მისი გავრცელება გაზარდა.
• 31 ივლისი, 1997: FDA-ს დამტკიცება მიიღო ოპერაციის შემდგომი გულისრევისა და ღებინების მკურნალობისთვის. ამ ჩვენებამ ზოგადი ანესთეზიის შემდეგ გულისრევისა და ღებინებისას ონდანსეტრონის გამოყენება გახადა შესაძლებელი.
• 2006 — პირში დაშლადი ტაბლეტი (ODT): FDA-მ ენაზე ხსნადი ტაბლეტის (Zofran ODT) ფორმა დაამტკიცა. ამ ფორმამ ღებინებისკენ მიდრეკილი პაციენტებისთვის გადაყლაპვა გაამარტივა.
• მარტი, 2011: FDA-მ გამოაქვეყნა უსაფრთხოების გაფრთხილება QT-ის გახანგრძლივებისა და torsades de pointes-ის მსგავსი არითმიების შესაძლო გამოწვევის შესახებ. მაღალი დოზის IV ფორმებში რისკის ზრდის გამო რეკომენდებული იყო ECG მონიტორინგი.
• ივნისი, 2012: FDA-მ ონდანსეტრონის 32 mg IV დოზის ბაზრიდან ამოღება ურჩია. გულის რიტმზე უარყოფითი მოქმედების გამო ამ მაღალი დოზის გამოყენება აიკრძალა.

რეგისტრაცია თურქეთში

ონდანსეტრონი თურქეთში ჯანდაცვის სამინისტროს წამლისა და სამედიცინო მოწყობილობების სააგენტოს (TİTCK) მიერ არის რეგისტრირებული. ბაზარზე სხვადასხვა სავაჭრო სახელითა და ფორმით არის წარმოდგენილი.

თერაპიული ჩვენებები

• ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევა და ღებინება: ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპიის გამოყენებით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინების პრევენცია და მკურნალობა.
• სხივური თერაპიით გამოწვეული გულისრევა და ღებინება: სხივური თერაპიის გამოყენებით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინების პრევენცია და მკურნალობა.
• ოპერაციის შემდგომი გულისრევა და ღებინება: ქირურგიული ჩარევის შემდეგ განვითარებული გულისრევისა და ღებინების პრევენცია და მკურნალობა.

ანაზღაურების მდგომარეობა

თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულება (SGK) ონდანსეტრონის შემცველ პრეპარატებს გარკვეული ჩვენებებით ანაზღაურებს. ამ ფარგლებში SGK ფარავს ქიმიოთერაპიით ან სხივური თერაპიით გამოწვეული და ოპერაციის შემდგომი გულისრევა-ღებინების მკურნალობაში გამოყენებას. 

მიმდინარე ფასი: 

• Zofran 8 mg, 6 ტაბლეტი: 97,50 TL
• Zofran 4 mg/2 ml საინექციო ხსნარი (1 ამპულა): 95,11 TL
• Zofran 8 mg/4 ml საინექციო ხსნარი (1x4 ამპულა): 104,14 TL
• Zofer 4 mg, 10 ტაბლეტი: 400,97 TL
• Onzyd 4 mg, პირში დაშლადი 10 ტაბლეტი: 798,34 TL
• Onzyd 8 mg, პირში დაშლადი 10 ტაბლეტი: 691,98 TL
• Ondaren 4 mg/2 ml IV საინექციო ხსნარი (1 ამპულა): 132,81 TL
• Ondaren 8 mg/4 ml IV საინექციო ხსნარი (1 ამპულა): 328,62 TL

რეზისტენტობის მექანიზმი

• 5-HT₃ რეცეპტორების დესენსიტიზაცია: ონდანსეტრონის ხანგრძლივმა ან განმეორებითმა გამოყენებამ სეროტონინის (5-HT₃) რეცეპტორების მგრძნობელობა შეიძლება შეამციროს. ეს შეიძლება რეცეპტორების რაოდენობის შემცირებით (დაუნრეგულაცია) ან რეცეპტორის კონფორმაციის ცვლილებით განვითარდეს. შედეგად, პრეპარატი რეცეპტორებს რომც დაუკავშირდეს, სასურველი ანტიემეტიკური ეფექტი შეიძლება ვერ შექმნას.
• ღებინების ალტერნატიული გზების გააქტიურება: გულისრევა და ღებინება მხოლოდ სეროტონინის სისტემით არ ვითარდება; ამ რეფლექსს სხვა ნეირომედიატორული გზებიც, მაგალითად დოფამინი (D₂), ნეიროკინინ-1 (NK1), აცეტილქოლინი და ჰისტამინი შეიძლება იწვევდეს. ამ გზების გააქტიურებისას 5-HT₃ ანტაგონისტი ონდანსეტრონი ცალკე არასაკმარისია. განსაკუთრებით ძლიერ ემეტოგენურ ქიმიოთერაპიაში შეიძლება ასეთი „მრავალგზიანი“ ღებინება განვითარდეს.
• ფარმაკოკინეტიკური ფაქტორები: შეწოვის დარღვევების, ღვიძლის მეტაბოლიზმში განსხვავებების (განსაკუთრებით CYP2D6 ფერმენტთან დაკავშირებული) ან სწრაფი ელიმინაციის გამო სისხლში ონდანსეტრონის დონე შეიძლება საკმარისად მაღალი არ იყოს. ამან პრეპარატის ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს.
• გენეტიკური პოლიმორფიზმები: 5-HT₃ რეცეპტორის გენებში ინდივიდუალურმა განსხვავებებმა ონდანსეტრონისადმი მგრძნობელობის პიროვნებათაშორისი სხვაობა შეიძლება გამოიწვიოს. ზოგიერთ ადამიანს გენეტიკურად ამ რეცეპტორის მიმართ ნაკლები მგრძნობელობა აქვს ან რეცეპტორი განსხვავებული აგებულებისაა და მკურნალობა მათში შეიძლება წარუმატებელი იყოს.
• პრეპარატისადმი ტოლერანტობა: ზოგიერთ პაციენტში დროთა განმავლობაში ონდანსეტრონისადმი ტოლერანტობა შეიძლება განვითარდეს; იგივე დოზა არაეფექტიანი ხდება და უფრო მაღალი დოზის საჭიროება ჩნდება. თუმცა ეს იშვიათად აღინიშნება და, ჩვეულებრივ, ალტერნატიული მექანიზმების გააქტიურებას უკავშირდება.

შეწოვა

პერორალურად მიღებისას ონდანსეტრონი სწრაფად შეიწოვება. პერორალური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 60%-ია, რაც პირველი გავლის მეტაბოლიზმით აიხსნება. პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას, ჩვეულებრივ, 1.5–2 საათში აღწევს. პირში დაშლადმა ტაბლეტებმა (ODT) და საინექციო ფორმებმა კლასიკურ პერორალურ ტაბლეტებთან შედარებით შეიძლება უფრო სწრაფი და პროგნოზირებადი შეწოვა უზრუნველყოს.

განაწილება

ონდანსეტრონი სხეულის სითხეებსა და ქსოვილებში ფართოდ ნაწილდება. განაწილების მოცულობა მაღალია და ეფექტიან კონცენტრაციებს განსაკუთრებით ღვიძლში, ნაწლავსა და ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში აღწევს. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაახლოებით 70%-ია. ეს ქმნის ფარმაკოდინამიკურ პროფილს, რომელიც ეფექტიანიცაა და ქსოვილურ სამიზნეებამდეც აღწევს.

მეტაბოლიზმი

პრეპარატი უმთავრესად ღვიძლში მეტაბოლიზდება. ონდანსეტრონის მეტაბოლიზმში ძირითადად მონაწილეობს ფერმენტები:

• CYP3A4,
• CYP2D6,
• CYP1A2.

ამ მეტაბოლური დაშლის შედეგად არააქტიური მეტაბოლიტები წარმოიქმნება. პიროვნებათაშორისმა გენეტიკურმა განსხვავებებმა (განსაკუთრებით CYP2D6-ის დონეზე) ონდანსეტრონის მოქმედება და ხანგრძლივობა შეიძლება შეცვალოს.

გამოყოფა

ონდანსეტრონი ორგანიზმიდან როგორც შარდით, ისე განავლით გამოიყოფა. დაახლოებით 5% შარდში უცვლელად გადადის, დანარჩენი კი მეტაბოლიტების სახით გამოიყოფა.

ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი:

• ზრდასრულებში დაახლოებით 3–6 საათი,
• ხანდაზმულებსა და ღვიძლის უკმარისობის მქონე პირებში ეს დრო შეიძლება უფრო ხანგრძლივი იყოს.

დოზირების ინტერვალი

• ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევა და ღებინება

ზრდასრულებში: პერორალური ტაბლეტი ან IV — 8 mg, ქიმიოთერაპიამდე 30 წუთით ადრე. შემდეგ 8 mg მეორდება 8 საათის შემდეგ. მომდევნო 1-2 დღის განმავლობაში შეიძლება გაგრძელდეს 8 mg დღეში 2-ჯერ (ყოველ 12 საათში).

პედიატრიული პაციენტები (6 თვე – 17 წელი): IV დოზა — 0.15 mg/kg, შეჰყავთ ქიმიოთერაპიამდე 15 წუთის განმავლობაში. იგივე დოზა მეორდება 4 და 8 საათის შემდეგ. მაქსიმალური ერთჯერადი დოზა: 16 mg (ჩვეულებრივ, ეხება >40 kg ბავშვებს).

• სხივური თერაპიით გამოწვეული გულისრევა და ღებინება

ზრდასრულები: 8 mg პერორალურად, სხივურ თერაპიამდე დაახლოებით 1–2 საათით ადრე. საჭიროებისას შეიძლება განმეორდეს დღეში 2–3-ჯერ (ყოველ 8 საათში).

• ოპერაციის შემდგომი გულისრევა და ღებინება

ზრდასრულები: პერორალურად 16 mg, შეიძლება ანესთეზიამდე დაახლოებით 1 საათით ადრე მიიღონ.

IV: 4 mg-ის ერთჯერადი დოზა შეიძლება ოპერაციისას ან მის შემდეგ შეიყვანონ.

პედიატრიული პაციენტები (≥1 თვე): IV დოზა — 0.1 mg/kg (მაქსიმუმ 4 mg), ოპერაციის შემდეგ. ჩვეულებრივ, ერთი დოზა საკმარისია.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• ურთიერთქმედება QT ინტერვალის გამახანგრძლივებელ პრეპარატებთან: ონდანსეტრონმა გულის QT ინტერვალი შეიძლება გაახანგრძლივოს. ამიოდარონი, სოტალოლი (ანტიარითმიული საშუალებები), მაკროლიდური ანტიბიოტიკები (მაგალითად, ერითრომიცინი, კლარითრომიცინი), ფტორქინოლონები (მაგალითად, ლევოფლოქსაცინი, მოქსიფლოქსაცინი), ანტიფსიქოზური პრეპარატები (მაგალითად, ჰალოპერიდოლი, ზიპრასიდონი), მეტადონი. თუ ეს კომბინაციები აუცილებელია, QT ინტერვალი ECG-ით უნდა გაკონტროლდეს.
• ურთიერთქმედება სეროტონინის გამზრდელ პრეპარატებთან (სეროტონინის სინდრომის რისკი): ონდანსეტრონმა სეროტონინის სისტემაზე არაპირდაპირ შეიძლება იმოქმედოს. SSRI პრეპარატები (სერტრალინი, ფლუოქსეტინი, პაროქსეტინი), SNRI პრეპარატები (ვენლაფაქსინი, დულოქსეტინი), MAO ინჰიბიტორები (სელეგილინი, მოკლობემიდი), ტრიპტანები (შაკიკის პრეპარატები, მაგალითად სუმატრიპტანი), ტრამადოლი, ლინეზოლიდი, ლითიუმი. სეროტონინის სინდრომი შეიძლება სიცხით, კუნთების რიგიდობით, აგიტაციითა და კრუნჩხვით გამოვლინდეს.
• CYP ფერმენტების ინჰიბიტორები და ინდუქტორები: ონდანსეტრონი ღვიძლში CYP3A4, CYP2D6 და CYP1A2 ფერმენტებით მეტაბოლიზდება. მათზე მოქმედმა პრეპარატებმა ონდანსეტრონის დონე შეიძლება შეცვალოს. კეტოკონაზოლმა, იტრაკონაზოლმა (სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები), ერითრომიცინმა (ანტიბიოტიკი) და გრეიპფრუტის წვენმა მოქმედება შეიძლება გააძლიეროს. რიფამპიცინმა (ტუბერკულოზის პრეპარატი), კარბამაზეპინმა, ფენიტოინმა (ანტიეპილეფსიური საშუალებები) და დექსამეტაზონმა (კორტიკოსტეროიდი) მოქმედება შეიძლება შეამციროს.
• აპომორფინთან უკუნაჩვენებია: აპომორფინისა და ონდანსეტრონის კომბინაციამ მძიმე ჰიპოტენზია და ცნობიერების დაკარგვა შეიძლება გამოიწვიოს. ეს ორი პრეპარატი ერთად არ უნდა გამოიყენონ.
• ურთიერთქმედება საანესთეზიო და სედაციურ პრეპარატებთან: ონდანსეტრონი, ჩვეულებრივ, კარგად გადაიტანება, თუმცა ზოგიერთ საანესთეზიო საშუალებასთან ერთად გამოყენებისას შეიძლება არტერიული წნევის არასტაბილურობა და იშვიათად ბრადიკარდია გამოვლინდეს.
• სიფრთხილეა საჭირო QT-ის გახანგრძლივების პოტენციალის მქონე პაციენტებში (მაგალითად, ელექტროლიტური დარღვევის ან გულის დაავადებისას).
• სეროტონინზე მოქმედ სხვა პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას პაციენტზე დაკვირვება უნდა გაძლიერდეს.
• ღვიძლის ფერმენტებზე მოქმედ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას შეიძლება დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.

საყურადღებო მდგომარეობები

• QT ინტერვალის გახანგრძლივება და გულის არითმიები: ონდანსეტრონმა გულის ელექტრულ გამტარობაზე მოქმედებით QT ინტერვალი შეიძლება გაახანგრძლივოს. ამან შეიძლება განსაკუთრებით მძიმე და პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიში არითმია, torsades de pointes, გამოიწვიოს. სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ გულის დაავადების, ელექტროლიტური დისბალანსის (ჰიპოკალიემია, ჰიპომაგნეზემია) ან QT-ის გახანგრძლივებისადმი გენეტიკური მიდრეკილებისას. განსაკუთრებით სარისკოა მაღალი დოზით IV ფორმის გამოყენება.
• ღვიძლის უკმარისობა: ონდანსეტრონი ღვიძლში მეტაბოლიზდება. ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევისას შეიძლება ორგანიზმში დაგროვდეს. ამიტომ დღიური მაქსიმალური დოზა 8 mg-ით უნდა შემოიფარგლოს.
• სეროტონინის სინდრომის რისკი: სეროტონინის დონეზე მოქმედ სხვა პრეპარატებთან (მაგალითად, SSRI, SNRI, MAO ინჰიბიტორები, ტრამადოლი) ერთად გამოყენებისას სეროტონინის სინდრომის რისკი იზრდება. ის შეიძლება აგიტაციით, ოფლიანობით, კუნთების სპაზმებით, სიცხითა და ცნობიერების ცვლილებით გამოვლინდეს. ერთდროული გამოყენებისას პაციენტს ყურადღებით უნდა დააკვირდნენ.
• ალერგიული რეაქციები: იშვიათად შეიძლება ონდანსეტრონთან დაკავშირებული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (კანის გამონაყარი, ჭინჭრის ციება, ბრონქოსპაზმი, ანაფილაქსია) გამოვლინდეს. უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე ონდანსეტრონზე ან მსგავს 5-HT₃ ანტაგონისტებზე რეაქცია ჰქონდათ.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობისას ონდანსეტრონის უსაფრთხოებაზე მონაცემები შეზღუდულია. არსებობს კვლევები, რომლებიც განსაკუთრებით პირველ ტრიმესტრში გამოყენებას ზოგიერთ თანდაყოლილ დეფექტთან აკავშირებს. ორსულობისას მხოლოდ მაშინ უნდა გამოიყენონ, როცა სარგებელი შესაძლო რისკს აჭარბებს. ძუძუთი კვებისას კი სიფრთხილით უნდა შეფასდეს, რადგან დედის რძეში შეიძლება გადავიდეს.
• გამოყენება ბავშვებსა და ხანდაზმულებში: ბავშვებში დოზა ყურადღებით უნდა შეირჩეს და განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო მცირე ასაკში საინექციო ფორმის არჩევისას. ხანდაზმულებში საჭიროა უფრო ახლო დაკვირვება გულის ეფექტებისა და ელიმინაციის ხანგრძლივობის მხრივ.
• აპომორფინთან ერთდროული გამოყენება: ონდანსეტრონი აპომორფინთან ერთად არავითარ შემთხვევაში არ უნდა გამოიყენონ. ამ კომბინაციამ მძიმე ჰიპოტენზია და ცნობიერების დაკარგვა შეიძლება გამოიწვიოს.

გვერდითი მოვლენები

• თავის ტკივილი 10–16%
• ყაბზობა 6–11%
• დაღლილობა 4–7%
• თავბრუსხვევა 4–6%
• დიარეა 2–5%
• გულის არითმია (QT-ის გახანგრძლივების ჩათვლით) 1–3%
• ბრადიკარდია (გულისცემის შენელება) 1–2%
• ტრანსამინაზების მატება (ღვიძლის ფერმენტების ზრდა) 1–2%
• ალები / ვაზოდილატაცია — 1%-ზე ნაკლები
• სეროტონინის სინდრომი <1%
• ქოშინი (დისპნოე) <1%
• ცნობიერების დაბინდვა <1%
• ქავილი / გამონაყარი <1%
• ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (ჭინჭრის ციება, ანაფილაქსია) <0.1%
• კრუნჩხვა (კონვულსია) <0.1%
• მხედველობის დროებითი დარღვევები (განსაკუთრებით IV შეყვანისას) <0.1%