Ondansetron (Zofran) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 4 Ocak 1991)
- Ticari Adı: Zofran (orijinal), ayrıca çeşitli jenerik isimlerle de satılmaktadır (örn. Ondansetron-Teva, Ondansetron Sandoz vb.)
- Etken Madde: Ondansetron hidroklorür
- Uygulama Şekli: Oral tablet (film tablet, dispersible tablet), Oral çözelti, İntravenöz (IV) enjeksiyon, İntramüsküler (IM) enjeksiyon, Dil altı tablet
- Sınıfı: 5-HT₃ (serotonin) reseptör antagonisti (antiemetik)
- Kategori: Bulantı ve kusma önleyici (antiemetik ilaç)
- Üretici: İlk geliştirici; GlaxoSmithKline (eski adıyla Glaxo Wellcome) . Günümüzde birçok jenerik firma tarafından üretilmektedir.
- Türkiye Dağılımı: Türkiye'de çeşitli firmalar tarafından ruhsatlı olarak piyasada bulunmaktadır. Örnek ticari formlar: Zofran, Ondavell, Ondaset, Vomidon, Emedron vb. Reçete ile satılır (beyaz reçete), SGK geri ödeme kapsamındadır (endikasyona bağlı).
- Onaylı Olduğu Kanserler: Ondansetron, doğrudan kanser tedavisi için değil, kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmayı önlemek için kullanılır.
Ondansetron Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Ondansetron, özellikle kemoterapi, radyoterapi veya cerrahi işlemler sonrası gelişen bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi için kullanılan bir ilaçtır. Farmakolojik olarak, serotonin (5-hidroksitriptamin) reseptör antagonisti grubuna aittir ve özellikle 5-HT₃ reseptör antagonisti olarak sınıflandırılır. Bulantı ve kusmaya neden olan sinyallerin beyindeki ilgili merkezlere iletimini bloke ederek etkisini gösterir.
Ondansetron, kanser tedavisi sırasında sık karşılaşılan ve hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyen emetojenik (kusma yapıcı) yan etkileri hafifletmek için yaygın biçimde kullanılır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Ondansetronun temel etkisi, serotonin (5-HT) adı verilen bir nörotransmiterin etkisini bloke etmeye yöneliktir. Bu süreç şu mekanizmalar üzerinden işler:
- Periferik Etki (Gastrointestinal Sistem): Kemoterapi veya radyoterapi gibi uyaranlar, bağırsak mukozasında bulunan enteroendokrin hücrelerden serotonin salınımını artırır. Bu serotonin, vagus siniri üzerindeki 5-HT₃ reseptörlerini uyararak kusma refleksini başlatır. Ondansetron, bu reseptörleri bloke ederek bu süreci engeller.
- Santral Etki (Beyin Düzeyi): Kusma merkezi ile ilişkili olan area postrema ve nucleus tractus solitarius bölgelerinde de 5-HT₃ reseptörleri bulunur. Ondansetron, bu bölgedeki reseptörleri de bloke ederek merkezi düzeyde bulantı ve kusma kontrolü sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 4 Ocak 1991: FDA, ondansetronu (Zofran) intravenöz (IV) formda kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi amacıyla onayladı. Bu onay, sisplatin gibi yüksek emetojenik kemoterapilere karşı önleyici tedavi olarak verildi.
- 31 Aralık 1992: FDA, oral (tablet) form için onay verdi. Bu onayla, kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma için oral kullanım resmi hale geldi. Bu, evde kullanım kolaylığı sağlayarak yaygınlaşmasını artırdı.
- 31 Temmuz 1997: Postoperatif (ameliyat sonrası) bulantı ve kusmanın tedavisi için FDA onayı alındı. Bu endikasyon, genel anestezi sonrası görülen bulantı ve kusmalarda ondansetron kullanımını mümkün kıldı.
- 2006 Orally Disintegrating Tablet (ODT): FDA, dil üzerinde çözünebilen tablet (Zofran ODT) formunu onayladı. Bu form, kusma eğilimi olan hastalar için kolay yutulabilirlik sağladı.
- Mart 2011: FDA, QT uzaması ve torsades de pointes gibi kalp ritim bozukluklarına yol açabileceğine dair güvenlik uyarısı yayımladı. Yüksek doz IV formlarda risk artışı gözlendiği için ECG izlem önerildi.
- Haziran 2012: FDA, ondansetronun 32 mg IV dozunun piyasadan kaldırılmasını önerdi. Kalp ritmi üzerindeki olumsuz etkiler nedeniyle bu yüksek dozun kullanımı yasaklandı.
Türkiye Ruhsatı
Ondansetron, Türkiye'de Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından ruhsatlandırılmıştır. Piyasada farklı ticari isimler ve formlarda bulunmaktadır.
Terapötik Endikasyonlar
- Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma: Sitotoksik kemoterapi uygulamalarının neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi.
- Radyoterapiye bağlı bulantı ve kusma: Radyoterapi uygulamalarının neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi.
- Postoperatif bulantı ve kusma: Cerrahi müdahaleler sonrası ortaya çıkan bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi.
Geri Ödeme Durumu
Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK), ondansetron içeren ilaçları belirli endikasyonlar dahilinde geri ödeme kapsamına almıştır. Bu kapsamda, kemoterapi veya radyoterapiye bağlı bulantı ve kusma ile postoperatif bulantı ve kusma tedavisinde kullanımı SGK tarafından karşılanmaktadır.
Güncel Fiyat:
- Zofran 8 mg 10 tablet: 700,95 TL
- Zofran 4 mg/2 ml enjeksiyonluk çözelti (1 ampül): 95,11 TL
- Zofran 8 mg/4 ml enjeksiyonluk çözelti (1 ampül): 166,73 TL
- Zofer 4 mg 10 tablet: 400,97 TL
- Onzyd 4 mg ağızda dağılan 10 tablet: 468,20 TL
- Onzyd 8 mg ağızda dağılan 10 tablet: 255,78 TL
- Ondaren 4 mg/2 ml IV enjeksiyonluk çözelti (1 ampül): 9,41 TL
- Ondaren 8 mg/4 ml IV enjeksiyonluk çözelti (1 ampül): 161,64 TL
Direnç Mekanizması
- 5-HT₃ Reseptörlerinin Desensitizasyonu: Uzun süreli veya tekrarlayan ondansetron kullanımı, serotonin (5-HT₃) reseptörlerinde duyarlılığın azalmasına neden olabilir. Bu, reseptör düzeyinde down-regülasyon (reseptör sayısında azalma) veya reseptör konformasyonunda değişiklik şeklinde gelişebilir. Sonuç olarak ilaç, bu reseptörlere bağlansa bile istenen antiemetik etkiyi oluşturamayabilir.
- Alternatif Kusma Yollarının Aktivasyonu: Bulantı ve kusma, sadece serotonin sistemi üzerinden gelişmez; dopamin (D₂), nörokinin-1 (NK1), asetilkolin, histamin gibi başka nörotransmitter yollar da bu refleksi tetikleyebilir. Eğer bu yollar aktif hale gelirse, 5-HT₃ antagonisti olan ondansetron tek başına yetersiz kalır. Özellikle yüksek emetojenik kemoterapilerde bu tür “çoklu yolaklı” kusma gelişebilir.
- Farmakokinetik Etkenler: Emilim bozuklukları, karaciğer metabolizmasında farklılıklar (özellikle CYP2D6 enzimi ile ilişkili) ya da hızlı eliminasyon gibi nedenlerle kandaki ondansetron düzeyi yeterince yüksek olmayabilir. Bu da ilaç etkinliğinde azalmaya yol açabilir.
- Genetik Polimorfizmler: 5-HT₃ reseptör genlerindeki bireysel farklılıklar, ondansetrona karşı duyarlılığın kişiden kişiye değişmesine neden olabilir. Bazı kişiler genetik olarak bu reseptöre karşı daha az duyarlıdır veya reseptör farklı yapıdadır ve bu kişilerde tedavi başarısız olabilir.
- İlaç Toleransı: Bazı hastalarda zamanla ondansetrona karşı tolerans gelişebilir; bu durumda aynı dozda ilaç etkisiz hale gelir ve daha yüksek doz ihtiyacı doğar. Ancak bu durum nadiren gözlemlenir ve genellikle alternatif mekanizmaların aktifleşmesiyle ilişkilidir.
Emilim
Ondansetron ağız yoluyla alındığında hızlı bir şekilde emilir. Oral biyoyararlanımı yaklaşık %60 civarındadır; bu, ilk geçiş metabolizmasına uğramasından kaynaklanır. Plazmada maksimum konsantrasyona genellikle 1.5–2 saat içinde ulaşılır. Ağızda dağılan tabletler (ODT) ve enjeksiyon formları, klasik oral tabletlere göre daha hızlı ve daha öngörülebilir emilim sağlayabilir.
Dağılım
Ondansetron, vücut sıvıları ve dokularına geniş ölçüde dağılır. Dağılım hacmi yüksektir ve özellikle karaciğer, bağırsak ve merkezi sinir sisteminde etkili konsantrasyonlara ulaşır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %70 civarındadır. Bu, hem etkili hem de doku hedeflerine ulaşabilen bir farmakodinamik profil oluşturur.
Metabolizma
İlaç, büyük oranda karaciğerde metabolize edilir. Ondansetronun metabolizmasında başlıca görev alan enzimler:
- CYP3A4,
- CYP2D6,
- CYP1A2 enzimleridir.
Bu metabolik yıkım sonucunda aktif olmayan metabolitler oluşur. Bireyler arası genetik farklılıklar (özellikle CYP2D6 düzeyinde) ondansetronun etkisini ve süresini değiştirebilir.
Atılım
Ondansetronun vücuttan atılımı hem idrar hem de dışkı yoluyla olur. Yaklaşık %5'i değişmeden idrarla atılırken, geri kalan kısmı metabolitleri şeklinde uzaklaştırılır.
Eliminasyon yarı ömrü:
- Yetişkinlerde yaklaşık 3–6 saat,
- Yaşlı bireylerde ve karaciğer yetmezliği olanlarda bu süre daha uzun olabilir.
Doz Aralığı
Erişkinlerde ; Oral tablet veya IV: 8 mg, kemoterapiden 30 dakika önce uygulanır. Ardından 8 mg, 8 saat sonra tekrar verilir. Sonraki 1-2 gün boyunca günde 2 kez 8 mg (her 12 saatte bir) devam edilebilir.
Pediatrik (6 ay – 17 yaş); IV doz: 0.15 mg/kg, kemoterapi öncesi 15 dakika içinde uygulanır. 4 ve 8 saat sonra aynı doz tekrar edilir. Maksimum tek doz: 16 mg (genellikle >40 kg çocuklar için geçerlidir).
- Radyoterapiye Bağlı Bulantı ve Kusma
Erişkinler: 8 mg, radyoterapiden yaklaşık 1–2 saat önce oral yolla alınır. Gerekirse günde 2–3 kez (8 saatte bir) tekrar edilebilir.
- Postoperatif (Ameliyat Sonrası) Bulantı ve Kusma
Erişkinler: Oral: 16 mg, anesteziden yaklaşık 1 saat önce alınabilir.
IV: 4 mg doz, cerrahi sırasında veya sonrasında tek doz uygulanabilir.
Pediatrik (≥1 ay): IV doz: 0.1 mg/kg (maksimum 4 mg), ameliyat sonrası uygulanır. Genellikle tek doz yeterlidir.
İlaç Etkileşimleri
- QT Aralığını Uzatan İlaçlarla Etkileşim: Ondansetron, kalpte QT aralığını uzatabilir. Amiodaron, sotalol (antiaritmikler), Makrolid antibiyotikler (örn. eritromisin, klaritromisin), Fluorokinolonlar (örn. levofloksasin, moksifloksasin), Antipsikotikler (örn. haloperidol, ziprasidon), Metadon. Bu kombinasyonlar gerekiyorsa EKG ile QT aralığı izlenmelidir.
- Serotonin Artırıcı İlaçlarla Etkileşim (Serotonin Sendromu Riski): Ondansetron, serotonin sistemini dolaylı olarak etkileyebilir. SSRI’lar (sertralin, fluoksetin, paroksetin), SNRI’lar (venlafaksin, duloksetin), MAO inhibitörleri (selegilin, moklobemid), Triptanlar (migren ilaçları; sumatriptan gibi), Tramadol, linezolid, lityum. Serotonin sendromu; ateş, kas rijiditesi, ajitasyon, nöbet gibi belirtilerle kendini gösterir.
- CYP Enzim İnhibitörleri ve İndükleyicileri: Ondansetron, karaciğerde CYP3A4, CYP2D6 ve CYP1A2 enzimleriyle metabolize edilir. Bu enzimleri etkileyen ilaçlar ondansetronun düzeyini değiştirebilir. Ketokonazol, itrakonazol (mantar ilaçları), Eritromisin (antibiyotik), Greyfurt suyu etkiyi artırabilir. Rifampisin (tüberküloz ilacı), Karbamazepin, fenitoin (antiepileptikler), Deksametazon (kortikosteroid) etkiyi azaltabilir.
- Apomorfin ile Kontrendikedir: Apomorfin + ondansetron kombinasyonu ciddi hipotansiyon ve bilinç kaybı yapabilir. Bu iki ilaç birlikte kullanılmamalıdır.
- Anestezik ve Sedatif İlaçlarla Etkileşim: Ondansetron genelde iyi tolere edilse de, bazı anestezik ajanlarla birlikte kullanıldığında kan basıncında dengesizlik ve nadiren bradikardi görülebilir.
- QT aralığı uzatma potansiyeli olan hastalarda (örneğin elektrolit bozukluğu, kalp hastalığı olanlar) dikkatli olunmalı.
- Serotonin etkili diğer ilaçlarla birlikte kullanımda hasta gözlemi artırılmalıdır.
- Karaciğer enzimlerini etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında doz ayarı gerekebilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- QT Aralığı Uzaması ve Kardiyak Aritmiler: Ondansetron, kalpte elektriksel iletim sürecini etkileyerek QT aralığını uzatabilir. Bu durum, özellikle torsades de pointes adı verilen ciddi ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir ritim bozukluğuna neden olabilir. Kalp hastalığı olanlarda, elektrolit dengesizliği (hipokalemi, hipomagnezemi) bulunanlarda, QT uzamasına yatkın genetik bozuklukları olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Yüksek dozlarda IV form kullanımı özellikle risklidir.
- Karaciğer Yetmezliği: Ondansetron karaciğerde metabolize edilir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın vücutta birikmesi söz konusu olabilir. Bu nedenle günlük maksimum doz 8 mg ile sınırlandırılmalıdır.
- Serotonin Sendromu Riski: Serotonin düzeyini etkileyen diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında (örneğin SSRI, SNRI, MAO inhibitörleri, tramadol), serotonin sendromu gelişme riski artar. Bu tablo; ajitasyon, terleme, kas spazmları, ateş ve bilinç değişikliği gibi belirtilerle kendini gösterebilir. Eş zamanlı kullanımda hasta dikkatle izlenmelidir.
- Alerjik Reaksiyonlar: Nadir de olsa ondansetron kullanımına bağlı aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri döküntüsü, kurdeşen, bronkospazm, anafilaksi) görülebilir. Daha önce ondansetron veya benzeri 5-HT₃ antagonistlerine karşı reaksiyon göstermiş hastalarda kontrendikedir.
- Gebelik ve Emzirme: Ondansetronun gebelikte güvenliğine ilişkin veriler sınırlıdır. Özellikle ilk trimesterde kullanımının bazı doğumsal defektlerle ilişkilendirildiğine dair çalışmalar mevcuttur. Gebelikte yalnızca faydası potansiyel riskten yüksekse kullanılmalıdır. Emzirme döneminde ise anne sütüne geçebileceği için dikkatle değerlendirilmelidir.
- Çocuklarda ve Yaşlılarda Kullanım: Çocuk hastalarda doz dikkatle ayarlanmalı, özellikle küçük yaş gruplarında enjeksiyon formu tercih edilirken dikkatli olunmalıdır. Yaşlı bireylerde ise ilacın kardiyak etkileri ve eliminasyon süresi açısından daha yakından takip gerekir.
- Apomorfin ile Eş Zamanlı Kullanım: Ondansetron, apomorfin ile birlikte kesinlikle kullanılmamalıdır. Bu kombinasyon ciddi hipotansiyon ve bilinç kaybı ile sonuçlanabilir.
Yan Etkiler
- Baş ağrısı%10–16
- Kabızlık%6–11
- Yorgunluk %4–7
- Baş dönmesi %4–6
- İshal %2–5
- Kardiyak aritmi (QT uzaması dahil) %1–3
- Bradikardi (yavaş kalp atımı) %1–2
- Transaminaz yüksekliği (karaciğer enzimlerinde artış) %1–2
- Sıcak basması / vazodilatasyon %1’den az
- Serotonin sendromu <%1
- Nefes darlığı (dispne) <%1
- Bilinç bulanıklığı <%1
- Kaşıntı / döküntü <%1
- Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ürtiker, anafilaksi) <%0.1
- Nöbet (konvülsiyon) <%0.1
- Geçici görsel bozukluklar (özellikle IV uygulamada) <%0.1
