Ondansetron (Zofran) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 4 yanvar 1991)
• Ticarət adı: Zofran (orijinal); müxtəlif generik adlarla da satılır (məsələn, Ondansetron-Teva, Ondansetron Sandoz və s.)
• Təsiredici maddə: Ondansetron hidroxlorid
• İstifadə forması: Oral tablet (örtüklü tablet, suda dağılan tablet), oral məhlul, venadaxili (IV) inyeksiya, əzələdaxili (IM) inyeksiya, dilaltı tablet
• Sinfi: 5-HT₃ (serotonin) reseptor antaqonisti (qusma əleyhinə)
• Kateqoriya: Ürəkbulanma və qusmanın qarşısını alan vasitə (antiemetik dərman)
• İstehsalçı: İlk hazırlayan: GlaxoSmithKline (əvvəlki adı Glaxo Wellcome). Hazırda bir çox generik şirkət tərəfindən istehsal edilir.
• Türkiyədə əlçatanlığı: Türkiyə bazarında müxtəlif şirkətlər tərəfindən qeydiyyat əsasında təqdim edilir. Ticarət formalarına nümunələr: Zofran, Ondavell, Ondaset, Vomidon, Emedron və s. Reseptlə (ağ resept) satılır və göstərişdən asılı olaraq Türkiyə SGK-sı tərəfindən ödənişi qarşılanır.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: Ondansetron xərçəngi birbaşa müalicə etmək üçün deyil, kimyaterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün istifadə edilir.

Ondansetron nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Ondansetron xüsusən kimyaterapiya, radioterapiya və ya cərrahi prosedurlardan sonra yaranan ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq və onları müalicə etmək üçün istifadə olunan dərmandır. Farmakoloji baxımdan serotonin (5-hidroksitriptamin) reseptor antaqonistləri qrupuna aiddir və xüsusilə 5-HT₃ reseptor antaqonisti kimi təsnif edilir. Ürəkbulanma və qusmaya səbəb olan siqnalların beyindəki müvafiq mərkəzlərə ötürülməsini bloklayaraq təsir göstərir.

Ondansetron xərçəng müalicəsi zamanı tez-tez rast gəlinən və xəstələrin həyat keyfiyyətinə ciddi təsir göstərən emetogen (qusma yaradan) əlavə təsirləri yüngülləşdirmək üçün geniş istifadə edilir.

Təsir mexanizmi necədir?

Ondansetronun əsas təsiri serotonin (5-HT) adlı neyromediatorun təsirini bloklamağa yönəlib. Bu proses aşağıdakı mexanizmlərlə işləyir:

• Periferik təsir (mədə-bağırsaq sistemi): Kimyaterapiya və ya radioterapiya kimi stimullar bağırsaq selikli qişasındakı enteroendokrin hüceyrələrdən serotonin ifrazını artırır. Bu serotonin azan sinirin üzərindəki 5-HT₃ reseptorlarını stimullaşdıraraq qusma refleksini başladır. Ondansetron bu reseptorları bloklayaraq prosesin qarşısını alır.
• Mərkəzi təsir (beyin səviyyəsində): Qusma mərkəzi ilə əlaqəli area postrema və nucleus tractus solitarius nahiyələrində də 5-HT₃ reseptorları yerləşir. Ondansetron bu nahiyədəki reseptorları da bloklayaraq mərkəzi səviyyədə ürəkbulanma və qusmaya nəzarət edir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 4 yanvar 1991: FDA ondansetronu (Zofran) venadaxili (IV) formada kimyaterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusmanın qarşısını almaq üçün təsdiqlədi. Bu təsdiq sisplatin kimi yüksək emetogen kimyaterapiyalara qarşı profilaktik müalicə kimi verildi.
• 31 dekabr 1992: FDA oral (tablet) forma üçün təsdiq verdi. Bununla kimyaterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusma zamanı ağızdan istifadə rəsmiləşdi. Evdə istifadə asanlığı təmin edərək yayılmasını artırdı.
• 31 iyul 1997: Əməliyyatdan sonrakı ürəkbulanma və qusmanın müalicəsi üçün FDA təsdiqi alındı. Bu göstəriş ümumi anesteziyadan sonra görülən ürəkbulanma və qusmada ondansetronun istifadəsini mümkün etdi.
• 2006: ağızda dağılan tablet (ODT): FDA dilin üzərində həll olan tablet (Zofran ODT) formasını təsdiqlədi. Bu forma qusmağa meyilli xəstələr üçün asan udulma imkanı yaratdı.
• Mart 2011: FDA QT uzanması və torsades de pointes kimi ürək ritm pozuntularına səbəb ola biləcəyinə dair təhlükəsizlik xəbərdarlığı yayımladı. Yüksək dozalı IV formalarda risk artdığı üçün ECG monitorinqi tövsiyə olundu.
• İyun 2012: FDA ondansetronun 32 mg IV dozasının bazardan çıxarılmasını tövsiyə etdi. Ürək ritminə mənfi təsirlərinə görə bu yüksək dozanın istifadəsi qadağan edildi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Ondansetron Türkiyədə Səhiyyə Nazirliyinin Türkiyə Dərman və Tibbi Cihaz Qurumunda (TİTCK) qeydiyyata alınıb. Bazarda müxtəlif ticarət adları və formalarda mövcuddur.

Terapevtik göstərişlər

• Kimyaterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusma: Sitotoksik kimyaterapiyanın yaratdığı ürəkbulanma və qusmanın qarşısının alınması və müalicəsi.
• Radioterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusma: Radioterapiyanın yaratdığı ürəkbulanma və qusmanın qarşısının alınması və müalicəsi.
• Əməliyyatdan sonrakı ürəkbulanma və qusma: Cərrahi müdaxilələrdən sonra yaranan ürəkbulanma və qusmanın qarşısının alınması və müalicəsi.

Ödənişinin qarşılanması

Türkiyənin Sosial Təminat Qurumu (SGK) ondansetron tərkibli dərmanları müəyyən göstərişlər daxilində ödənişi qarşılanan preparatlar sırasına daxil edib. Bu çərçivədə kimyaterapiya və ya radioterapiya ilə əlaqəli, həmçinin əməliyyatdan sonrakı ürəkbulanma və qusmanın müalicəsində istifadəsinin xərci SGK tərəfindən qarşılanır. 

Cari qiymət: 

• Zofran 8 mg, 6 tablet: 97,50 TL
• Zofran 4 mg/2 ml inyeksiya məhlulu (1 ampul): 95,11 TL
• Zofran 8 mg/4 ml inyeksiya məhlulu (1x4 ampul): 104,14 TL
• Zofer 4 mg, 10 tablet: 400,97 TL
• Onzyd 4 mg, ağızda dağılan 10 tablet: 798,34 TL
• Onzyd 8 mg, ağızda dağılan 10 tablet: 691,98 TL
• Ondaren 4 mg/2 ml IV inyeksiya məhlulu (1 ampul): 132,81 TL
• Ondaren 8 mg/4 ml IV inyeksiya məhlulu (1 ampul): 328,62 TL

Rezistentlik mexanizmi

• 5-HT₃ reseptorlarının desensitizasiyası: Ondansetronun uzunmüddətli və ya təkrar istifadəsi serotonin (5-HT₃) reseptorlarının həssaslığını azalda bilər. Bu, reseptor səviyyəsində down-regulyasiya (reseptor sayının azalması) və ya reseptor konformasiyasının dəyişməsi şəklində yarana bilər. Nəticədə dərman bu reseptorlara bağlansa belə, istənilən qusma əleyhinə təsiri yarada bilməyə bilər.
• Alternativ qusma yollarının aktivləşməsi: Ürəkbulanma və qusma yalnız serotonin sistemi vasitəsilə yaranmır; dopamin (D₂), neyrokinin-1 (NK1), asetilxolin və histamin kimi digər neyromediator yolları da bu refleksi tətikləyə bilər. Bu yollar aktivləşərsə, 5-HT₃ antaqonisti olan ondansetron təkbaşına kifayət etmir. Xüsusən yüksək emetogen kimyaterapiyalarda bu cür “çoxsaylı yollara bağlı” qusma yarana bilər.
• Farmakokinetik amillər: Sorulma pozuntuları, qaraciyər metabolizmində fərqlər (xüsusən CYP2D6 fermenti ilə əlaqəli) və ya sürətli eliminasiya səbəbindən qanda ondansetron səviyyəsi kifayət qədər yüksək olmaya bilər. Bu da dərmanın effektivliyini azalda bilər.
• Genetik polimorfizmlər: 5-HT₃ reseptor genlərindəki fərdi fərqlər ondansetrona həssaslığın şəxsdən şəxsə dəyişməsinə səbəb ola bilər. Bəzi şəxslər genetik olaraq bu reseptora daha az həssasdır və ya reseptorları fərqli quruluşdadır; onlarda müalicə uğursuz ola bilər.
• Dərmana tolerantlıq: Bəzi xəstələrdə zamanla ondansetrona tolerantlıq inkişaf edə bilər; bu halda eyni doza təsirsiz qalır və daha yüksək dozaya ehtiyac yaranır. Lakin bu hal nadir müşahidə olunur və adətən alternativ mexanizmlərin aktivləşməsi ilə əlaqəlidir.

Sorulma

Ondansetron ağızdan qəbul edildikdə sürətlə sorulur. Oral biomənimsənilməsi təxminən %60-dır; bu, ilkin keçid metabolizminə məruz qalması ilə əlaqəlidir. Plazmada maksimal konsentrasiyaya adətən 1,5–2 saat ərzində çatır. Ağızda dağılan tabletlər (ODT) və inyeksiya formaları adi oral tabletlərlə müqayisədə daha sürətli və daha proqnozlaşdırıla bilən sorulma təmin edə bilər.

Paylanma

Ondansetron orqanizmin mayelərinə və toxumalarına geniş yayılır. Paylanma həcmi yüksəkdir və xüsusən qaraciyər, bağırsaq və mərkəzi sinir sistemində effektiv konsentrasiyalara çatır. Plazma zülallarına bağlanma nisbəti təxminən %70-dir. Bu, həm effektiv, həm də toxuma hədəflərinə çata bilən farmakodinamik profil yaradır.

Metabolizm

Dərman əsasən qaraciyərdə metabolizə olunur. Ondansetronun metabolizmində başlıca iştirak edən fermentlər bunlardır:

• CYP3A4,
• CYP2D6,
• CYP1A2.

Bu metabolik parçalanma nəticəsində aktiv olmayan metabolitlər yaranır. Şəxslərarası genetik fərqlər (xüsusən CYP2D6 səviyyəsində) ondansetronun təsirini və təsir müddətini dəyişə bilər.

Xaricolma

Ondansetron orqanizmdən həm sidik, həm də nəcislə xaric olur. Təxminən %5-i dəyişmədən sidiklə, qalan hissəsi isə metabolitlər şəklində uzaqlaşdırılır.

Eliminasiya yarımdövrü:

• Böyüklərdə təxminən 3–6 saat,
• yaşlı şəxslərdə və qaraciyər çatışmazlığı olanlarda bu müddət daha uzun ola bilər.

Doza diapazonu

• Kimyaterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusma

Böyüklərdə: oral tablet və ya IV 8 mg kimyaterapiyadan 30 dəqiqə əvvəl verilir. Sonra 8 mg doza 8 saat sonra təkrarlanır. Növbəti 1-2 gün ərzində gündə 2 dəfə 8 mg (hər 12 saatdan bir) davam etdirilə bilər.

Uşaqlarda (6 ay – 17 yaş): IV doza 0,15 mg/kg olub kimyaterapiyadan əvvəl 15 dəqiqə ərzində yeridilir. 4 və 8 saat sonra eyni doza təkrarlanır. Maksimal tək doza: 16 mg (adətən >40 kg uşaqlar üçün keçərlidir).

• Radioterapiya ilə əlaqəli ürəkbulanma və qusma

Böyüklər: 8 mg radioterapiyadan təxminən 1–2 saat əvvəl ağızdan qəbul edilir. Lazım gələrsə, gündə 2–3 dəfə (hər 8 saatdan bir) təkrarlana bilər.

• Əməliyyatdan sonrakı ürəkbulanma və qusma

Böyüklər: ağızdan 16 mg anesteziyadan təxminən 1 saat əvvəl qəbul edilə bilər.

IV: 4 mg doza əməliyyat zamanı və ya sonrasında birdəfəlik yeridilə bilər.

Uşaqlarda (≥1 ay): IV doza 0,1 mg/kg (maksimum 4 mg) olub əməliyyatdan sonra yeridilir. Adətən bir doza kifayətdir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• QT intervalını uzadan dərmanlarla qarşılıqlı təsir: Ondansetron ürəkdə QT intervalını uzada bilər. Amiodaron, sotalol (antiaritmiklər), makrolid antibiotiklər (məsələn, eritromisin, klaritromisin), flüorxinolonlar (məsələn, levofloksasin, moksifloksasin), antipsixotiklər (məsələn, haloperidol, ziprasidon), metadon. Bu kombinasiyalar lazımdırsa, QT intervalı EKQ ilə izlənməlidir.
• Serotonini artıran dərmanlarla qarşılıqlı təsir (serotonin sindromu riski): Ondansetron serotonin sisteminə dolayı təsir göstərə bilər. SSRI-lər (sertralin, fluoksetin, paroksetin), SNRI-lər (venlafaksin, duloksetin), MAO inhibitorları (selegilin, moklobemid), triptanlar (miqren dərmanları, məsələn, sumatriptan), tramadol, linezolid, litium. Serotonin sindromu qızdırma, əzələ rigidliyi, ajitasiya və tutma kimi əlamətlərlə özünü göstərir.
• CYP ferment inhibitorları və induktorları: Ondansetron qaraciyərdə CYP3A4, CYP2D6 və CYP1A2 fermentləri ilə metabolizə olunur. Bu fermentlərə təsir göstərən dərmanlar ondansetron səviyyəsini dəyişə bilər. Ketokonazol, itrakonazol (göbələk əleyhinə dərmanlar), eritromisin (antibiotik) və qreypfrut şirəsi təsiri artıra bilər. Rifampisin (vərəm əleyhinə dərman), karbamazepin, fenitoin (epilepsiya əleyhinə preparatlar), deksametazon (kortikosteroid) isə təsiri azalda bilər.
• Apomorfinlə birlikdə əks-göstərişdir: Apomorfin + ondansetron kombinasiyası ciddi hipotoniya və huş itkisi yarada bilər. Bu iki dərman birlikdə istifadə edilməməlidir.
• Anestetik və sedativ dərmanlarla qarşılıqlı təsir: Ondansetron adətən yaxşı qəbul edilsə də, bəzi anestetik vasitələrlə birlikdə istifadə edildikdə qan təzyiqində qeyri-sabitlik və nadir hallarda bradikardiya görülə bilər.
• QT intervalının uzanması potensialı olan xəstələrdə (məsələn, elektrolit pozuntusu, ürək xəstəliyi olanlarda) ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Serotoninə təsir göstərən digər dərmanlarla birlikdə istifadə zamanı xəstə daha yaxından müşahidə edilməlidir.
• Qaraciyər fermentlərinə təsir göstərən dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• QT intervalının uzanması və ürək aritmiyaları: Ondansetron ürəkdə elektrik keçiriciliyinə təsir göstərərək QT intervalını uzada bilər. Bu, xüsusən torsades de pointes adlı ciddi və potensial həyati təhlükəli ritm pozuntusuna səbəb ola bilər. Ürək xəstəliyi, elektrolit tarazlığı pozuntusu (hipokaliemiya, hipomaqnezemiya), QT uzanmasına meyil yaradan genetik pozuntuları olanlarda ehtiyatla istifadə edilməlidir. IV formanın yüksək dozalarda istifadəsi xüsusilə risklidir.
• Qaraciyər çatışmazlığı: Ondansetron qaraciyərdə metabolizə olunur. Qaraciyər funksiyası ağır pozulmuş xəstələrdə dərman orqanizmdə toplana bilər. Buna görə maksimal gündəlik doza 8 mg ilə məhdudlaşdırılmalıdır.
• Serotonin sindromu riski: Serotonin səviyyəsinə təsir göstərən digər dərmanlarla (məsələn, SSRI, SNRI, MAO inhibitorları, tramadol) birlikdə istifadə zamanı serotonin sindromu riski artır. Bu vəziyyət ajitasiya, tərləmə, əzələ spazmları, qızdırma və şüur dəyişiklikləri ilə özünü göstərə bilər. Birgə istifadə zamanı xəstə diqqətlə izlənməlidir.
• Allergik reaksiyalar: Nadir də olsa, ondansetron istifadəsi ilə əlaqəli yüksək həssaslıq reaksiyaları (dəri səpgisi, övrə, bronxospazm, anafilaksiya) görülə bilər. Əvvəllər ondansetrona və ya bənzər 5-HT₃ antaqonistlərinə reaksiya vermiş xəstələrdə əks-göstərişdir.
• Hamiləlik və əmizdirmə: Ondansetronun hamiləlikdə təhlükəsizliyinə dair məlumatlar məhduddur. Xüsusən ilk trimestrdə istifadəsinin bəzi anadangəlmə qüsurlarla əlaqəsinə dair tədqiqatlar var. Hamiləlikdə yalnız fayda potensial riskdən yüksək olduqda istifadə edilməlidir. Əmizdirmə dövründə isə ana südünə keçə biləcəyi üçün diqqətlə qiymətləndirilməlidir.
• Uşaqlarda və yaşlılarda istifadə: Uşaqlarda doza diqqətlə tənzimlənməli, xüsusən kiçik yaş qruplarında inyeksiya forması seçilərkən ehtiyatlı olmaq lazımdır. Yaşlı şəxslər isə dərmanın ürəyə təsiri və eliminasiya müddəti baxımından daha yaxından izlənməlidir.
• Apomorfinlə eyni vaxtda istifadə: Ondansetron apomorfinlə birlikdə qətiyyən istifadə edilməməlidir. Bu kombinasiya ciddi hipotoniya və huş itkisi ilə nəticələnə bilər.

Əlavə təsirlər

• Baş ağrısı %10–16
• Qəbizlik %6–11
• Yorğunluq %4–7
• Başgicəllənmə %4–6
• İshal %2–5
• Ürək aritmiyası (QT uzanması daxil) %1–3
• Bradikardiya (ürək döyüntüsünün yavaşlaması) %1–2
• Transaminazların yüksəlməsi (qaraciyər fermentlərinin artması) %1–2
• İstilik basması / vazodilatasiya %1-dən az
• Serotonin sindromu <%1
• Təngnəfəslik (dispnoe) <%1
• Şüur bulanıqlığı <%1
• Qaşınma / səpgi <%1
• Yüksək həssaslıq reaksiyaları (övrə, anafilaksiya) <%0,1
• Tutma (qıcolma) <%0,1
• Keçici görmə pozuntuları (xüsusən IV yeridilmədə) <%0,1