Ce este ondansetron (Zofran)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (Data primei aprobări: 4 ianuarie 1991)
• Denumire comercială: Zofran (original), comercializat și sub diverse denumiri generice (de exemplu, Ondansetron-Teva, Ondansetron Sandoz etc.)
• Substanță activă: Clorhidrat de ondansetron
• Mod de administrare: Comprimat oral (filmat, dispersabil), soluție orală, injecție intravenoasă (IV), injecție intramusculară (IM), comprimat sublingual
• Clasă: Antagonist al receptorilor 5-HT₃ (serotonină) (antiemetic)
• Categorie: Medicament pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor (antiemetic)
• Producător: Dezvoltator inițial: GlaxoSmithKline (fosta Glaxo Wellcome). În prezent este produs de numeroase companii de generice.
• Disponibilitate în Turcia: Este disponibil cu autorizație în Turcia prin diverse companii. Exemple de forme comerciale: Zofran, Ondavell, Ondaset, Vomidon, Emedron etc. Se eliberează pe bază de prescripție (rețetă albă) și este inclus la decontare SGK (în funcție de indicație).
• Cancere pentru care este aprobat: Ondansetronul nu este utilizat pentru tratamentul direct al cancerului, ci pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor provocate de chimioterapie.

Ce este ondansetronul? Care este mecanismul său de acțiune?

Ondansetronul este utilizat pentru prevenirea și tratamentul grețurilor și vărsăturilor, în special după chimioterapie, radioterapie sau intervenții chirurgicale. Farmacologic, aparține antagoniștilor receptorilor serotoninei (5-hidroxitriptamină), fiind clasificat mai precis ca antagonist 5-HT₃. Acționează prin blocarea transmiterii semnalelor care provoacă greață și vărsături către centrii cerebrali respectivi.

Este utilizat pe scară largă pentru ameliorarea efectelor adverse emetogene (care provoacă vărsături), frecvente în tratamentul oncologic și cu impact important asupra calității vieții.

Care este mecanismul de acțiune?

Efectul principal al ondansetronului este blocarea acțiunii neurotransmițătorului numit serotonină (5-HT). Procesul implică următoarele mecanisme:

• Efect periferic (sistem gastrointestinal): Stimuli precum chimioterapia sau radioterapia cresc eliberarea serotoninei din celulele enteroendocrine ale mucoasei intestinale. Serotonina stimulează receptorii 5-HT₃ de pe nervul vag, declanșând reflexul de vomă. Ondansetronul blochează receptorii, împiedicând procesul.
• Efect central (la nivel cerebral): Receptorii 5-HT₃ se găsesc și în area postrema și nucleus tractus solitarius, regiuni asociate centrului vomei. Blocând și acești receptori, ondansetronul controlează greața și vărsăturile la nivel central.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 4 ianuarie 1991: FDA a aprobat ondansetronul (Zofran) intravenos (IV) pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor provocate de chimioterapie. Aprobarea privea prevenția în chimioterapiile înalt emetogene, precum cisplatinul.
• 31 decembrie 1992: FDA a aprobat forma orală (comprimat). Utilizarea orală în greața și vărsăturile provocate de chimioterapie a devenit astfel oficială. Aceasta a ușurat administrarea acasă și a extins utilizarea.
• 31 iulie 1997: A primit aprobarea FDA pentru tratamentul grețurilor și vărsăturilor postoperatorii (după operație). Indicația a permis utilizarea ondansetronului în greața și vărsăturile de după anestezia generală.
• 2006, comprimat orodispersabil (ODT): FDA a aprobat comprimatul care se dizolvă pe limbă (Zofran ODT). Forma a ușurat înghițirea la pacienții predispuși la vărsături.
• Martie 2011: FDA a publicat un avertisment privind riscul de prelungire QT și aritmii precum torsada vârfurilor. Deoarece riscul a crescut la doze IV mari, s-a recomandat monitorizare ECG.
• Iunie 2012: FDA a recomandat retragerea de pe piață a dozei IV de ondansetron de 32 mg. Utilizarea acestei doze mari a fost interzisă din cauza efectelor cardiace negative.

Autorizarea în Turcia

Ondansetronul este autorizat în Turcia de Agenția Turcă pentru Medicamente și Dispozitive Medicale (TİTCK) a Ministerului Sănătății. Este disponibil sub diferite denumiri și forme comerciale.

Indicații terapeutice

• Greață și vărsături provocate de chimioterapie: Prevenirea și tratamentul grețurilor și vărsăturilor provocate de chimioterapia citotoxică.
• Greață și vărsături provocate de radioterapie: Prevenirea și tratamentul grețurilor și vărsăturilor provocate de radioterapie.
• Greață și vărsături postoperatorii: Prevenirea și tratamentul grețurilor și vărsăturilor apărute după intervenții chirurgicale.

Situația decontării

Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) include medicamentele cu ondansetron la decontare pentru anumite indicații. Sunt decontate utilizările în greața și vărsăturile provocate de chimioterapie sau radioterapie, precum și în cele postoperatorii. 

Preț actual: 

• Zofran 8 mg, 6 comprimate: 97,50 TL
• Zofran 4 mg/2 ml soluție injectabilă (1 fiolă): 95,11 TL
• Zofran 8 mg/4 ml soluție injectabilă (1x4 fiole): 104,14 TL
• Zofer 4 mg, 10 comprimate: 400,97 TL
• Onzyd 4 mg, 10 comprimate orodispersabile: 798,34 TL
• Onzyd 8 mg, 10 comprimate orodispersabile: 691,98 TL
• Ondaren 4 mg/2 ml soluție injectabilă IV (1 fiolă): 132,81 TL
• Ondaren 8 mg/4 ml soluție injectabilă IV (1 fiolă): 328,62 TL

Mecanisme de rezistență

• Desensibilizarea receptorilor 5-HT₃: Utilizarea prelungită sau repetată a ondansetronului poate reduce sensibilitatea receptorilor serotoninei (5-HT₃). Aceasta poate apărea prin down-reglare (scăderea numărului receptorilor) sau schimbarea conformației lor. Astfel, chiar dacă medicamentul se leagă de receptori, poate să nu producă efectul antiemetic dorit.
• Activarea căilor alternative ale vomei: Greața și vărsăturile nu implică numai serotonina; căi ale altor neurotransmițători, precum dopamina (D₂), neurokinina-1 (NK1), acetilcolina sau histamina, pot declanșa reflexul. Dacă acestea se activează, ondansetronul, antagonist 5-HT₃, este insuficient singur. În special chimioterapiile înalt emetogene pot provoca vărsături prin „căi multiple”.
• Factori farmacocinetici: Malabsorbția, diferențele de metabolizare hepatică (în special legate de CYP2D6) sau eliminarea rapidă pot împiedica atingerea unor concentrații suficiente de ondansetron în sânge, reducând eficacitatea.
• Polimorfisme genetice: Diferențele individuale ale genelor receptorilor 5-HT₃ pot modifica sensibilitatea la ondansetron de la o persoană la alta. Unele persoane sunt genetic mai puțin sensibile sau au receptori cu structură diferită, iar tratamentul poate eșua.
• Toleranță la medicament: La unii pacienți poate apărea toleranță în timp; aceeași doză devine ineficientă și apare necesitatea unei doze mai mari. Este însă observată rar și este asociată, de obicei, activării unor mecanisme alternative.

Absorbție

Ondansetronul se absoarbe rapid după administrare orală. Biodisponibilitatea orală este de aproximativ 60%, din cauza metabolizării la primul pasaj. Concentrația plasmatică maximă este atinsă, de obicei, în 1,5–2 ore. Comprimatele orodispersabile (ODT) și formele injectabile pot oferi absorbție mai rapidă și mai previzibilă decât comprimatele orale clasice.

Distribuție

Ondansetronul se distribuie larg în lichidele și țesuturile corpului. Volumul de distribuție este mare și atinge concentrații eficiente în special în ficat, intestin și sistemul nervos central. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 70%. Aceasta creează un profil farmacodinamic eficient, capabil să atingă țintele tisulare.

Metabolizare

Medicamentul este metabolizat în mare parte în ficat. Principalele enzime implicate în metabolizarea ondansetronului sunt:

• CYP3A4,
• CYP2D6,
• CYP1A2.

Degradarea metabolică produce metaboliți inactivi. Diferențele genetice individuale (în special la nivelul CYP2D6) pot modifica efectul și durata acțiunii ondansetronului.

Eliminare

Ondansetronul este eliminat atât prin urină, cât și prin fecale. Aproximativ 5% se elimină nemodificat în urină, restul fiind îndepărtat sub formă de metaboliți.

Timp de înjumătățire prin eliminare:

• La adulți, aproximativ 3–6 ore,
• La vârstnici și în insuficiența hepatică, durata poate fi mai mare.

Schema de dozare

• Greață și vărsături provocate de chimioterapie

Adulți: comprimat oral sau IV, 8 mg cu 30 de minute înainte de chimioterapie. Apoi se repetă 8 mg după 8 ore. În următoarele 1-2 zile se poate continua cu 8 mg de 2 ori pe zi (la fiecare 12 ore).

Copii și adolescenți (6 luni – 17 ani): doză IV de 0,15 mg/kg, administrată în intervalul de 15 minute înainte de chimioterapie. Aceeași doză se repetă după 4 și 8 ore. Doza unică maximă: 16 mg (în general, pentru copiii >40 kg).

• Greață și vărsături provocate de radioterapie

Adulți: 8 mg oral, cu aproximativ 1–2 ore înainte de radioterapie. La nevoie, se poate repeta de 2–3 ori pe zi (la fiecare 8 ore).

• Greață și vărsături postoperatorii (după operație)

Adulți: oral, 16 mg cu aproximativ 1 oră înainte de anestezie.

IV: o doză unică de 4 mg poate fi administrată în timpul sau după operație.

Copii (≥1 lună): doză IV de 0,1 mg/kg (maximum 4 mg), administrată după operație. De obicei, o singură doză este suficientă.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu medicamente care prelungesc QT: Ondansetronul poate prelungi QT cardiac. Amiodaronă, sotalol (antiaritmice), antibiotice macrolide (de exemplu, eritromicină, claritromicină), fluorochinolone (de exemplu, levofloxacină, moxifloxacină), antipsihotice (de exemplu, haloperidol, ziprasidonă), metadonă. Dacă sunt necesare aceste combinații, QT trebuie monitorizat prin EKG.
• Interacțiuni cu medicamente care cresc serotonina (risc de sindrom serotoninergic): Ondansetronul poate influența indirect sistemul serotoninei. SSRI (sertralină, fluoxetină, paroxetină), SNRI (venlafaxină, duloxetină), inhibitori MAO (selegilină, moclobemidă), triptani (pentru migrenă, precum sumatriptan), tramadol, linezolid, litiu. Sindromul serotoninergic se manifestă prin febră, rigiditate musculară, agitație și convulsii.
• Inhibitori și inductori ai enzimelor CYP: Ondansetronul este metabolizat în ficat de CYP3A4, CYP2D6 și CYP1A2. Medicamentele care le influențează pot modifica concentrația ondansetronului. Ketoconazolul, itraconazolul (antifungice), eritromicina (antibiotic) și sucul de grepfrut pot crește efectul. Rifampicina (pentru tuberculoză), carbamazepina, fenitoina (antiepileptice) și dexametazona (corticosteroid) îl pot reduce.
• Este contraindicat cu apomorfină: Combinația apomorfină + ondansetron poate provoca hipotensiune severă și pierderea conștienței. Cele două medicamente nu trebuie utilizate împreună.
• Interacțiuni cu anestezice și sedative: Deși ondansetronul este, în general, bine tolerat, împreună cu anumite anestezice poate provoca instabilitate tensională și, rareori, bradicardie.
• Este necesară prudență la pacienții predispuși la prelungire QT (de exemplu, cu tulburări electrolitice sau boli cardiace).
• Monitorizarea trebuie intensificată la administrarea împreună cu alte medicamente serotoninergice.
• Poate fi necesară ajustarea dozei la administrarea cu medicamente care influențează enzimele hepatice.

Situații care necesită atenție

• Prelungirea intervalului QT și aritmii cardiace: Ondansetronul poate prelungi QT, influențând conducerea electrică a inimii. Aceasta poate produce o aritmie gravă și potențial letală numită torsada vârfurilor. Este necesară prudență în boli cardiace, dezechilibre electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie) și afecțiuni genetice care predispun la QT prelungit. Dozele IV mari sunt deosebit de riscante.
• Insuficiență hepatică: Ondansetronul este metabolizat în ficat. La pacienții cu disfuncție hepatică severă poate apărea acumulare. Doza zilnică maximă trebuie, prin urmare, limitată la 8 mg.
• Risc de sindrom serotoninergic: Administrarea cu alte medicamente care influențează serotonina (de exemplu, SSRI, SNRI, inhibitori MAO, tramadol) crește riscul de sindrom serotoninergic. Acesta se poate manifesta prin agitație, transpirații, spasme musculare, febră și modificări ale conștienței. Pacientul trebuie monitorizat atent în utilizarea concomitentă.
• Reacții alergice: Rareori pot apărea reacții de hipersensibilitate la ondansetron (erupție, urticarie, bronhospasm, anafilaxie). Este contraindicat pacienților care au reacționat anterior la ondansetron sau la antagoniști 5-HT₃ similari.
• Sarcină și alăptare: Datele despre siguranța ondansetronului în sarcină sunt limitate. Există studii care asociază utilizarea, în special în primul trimestru, cu anumite defecte congenitale. În sarcină trebuie utilizat numai dacă beneficiul depășește riscul potențial. În alăptare este necesară evaluare atentă, deoarece poate trece în laptele matern.
• Utilizarea la copii și vârstnici: Doza la copii trebuie ajustată atent, cu prudență în special la alegerea formei injectabile pentru vârste mici. Vârstnicii necesită monitorizare mai atentă privind efectele cardiace și timpul de eliminare.
• Administrarea concomitentă cu apomorfină: Ondansetronul nu trebuie utilizat în niciun caz cu apomorfină. Combinația poate provoca hipotensiune severă și pierderea conștienței.

Efecte adverse

• Durere de cap 10–16%
• Constipație 6–11%
• Oboseală 4–7%
• Amețeli 4–6%
• Diaree 2–5%
• Aritmie cardiacă (inclusiv QT prelungit) 1–3%
• Bradicardie (bătăi lente ale inimii) 1–2%
• Creșterea transaminazelor (enzime hepatice) 1–2%
• Bufeuri / vasodilatație sub 1%
• Sindrom serotoninergic <1%
• Lipsă de aer (dispnee) <1%
• Confuzie <1%
• Mâncărime / erupție <1%
• Reacții de hipersensibilitate (urticarie, anafilaxie) <0,1%
• Crize convulsive <0,1%
• Tulburări vizuale tranzitorii (în special la administrare IV) <0,1%