Что такое ондансетрон (Zofran)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 4 января 1991 года)
• Торговое название: Zofran (оригинальный препарат); также продаётся под различными названиями дженериков, например Ondansetron-Teva, Ondansetron Sandoz и другими
• Действующее вещество: Ондансетрона гидрохлорид
• Способ применения: Таблетки для приёма внутрь — покрытые плёночной оболочкой или диспергируемые; раствор для приёма внутрь; внутривенная (IV) инъекция; внутримышечная (IM) инъекция; подъязычные таблетки
• Класс: Антагонист серотониновых рецепторов 5-HT₃ (противорвотное средство)
• Категория: Средство для предотвращения тошноты и рвоты (противорвотный препарат)
• Производитель: Первоначальный разработчик — GlaxoSmithKline, ранее Glaxo Wellcome. Сегодня производится многими компаниями — изготовителями дженериков.
• Доступность в Турции: В Турции представлен зарегистрированными препаратами различных компаний. Примеры торговых наименований: Zofran, Ondavell, Ondaset, Vomidon, Emedron и другие. Отпускается по белому рецепту; возмещение SGK зависит от показания.
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Ондансетрон применяется не для непосредственного лечения рака, а для предотвращения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией.

Что такое ондансетрон и как он действует?

Ондансетрон — лекарство для профилактики и лечения тошноты и рвоты, возникающих, в частности, после химиотерапии, лучевой терапии или хирургических вмешательств. Фармакологически он относится к антагонистам рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамина), а именно к антагонистам рецепторов 5-HT₃. Действует, блокируя передачу сигналов, вызывающих тошноту и рвоту, в соответствующие центры головного мозга.

Ондансетрон широко применяется для уменьшения эметогенных, то есть вызывающих рвоту, нежелательных явлений, которые часто возникают при лечении рака и существенно ухудшают качество жизни пациентов.

Каков механизм действия?

Основное действие ондансетрона направлено на блокирование эффекта нейромедиатора серотонина (5-HT). Это осуществляется следующими механизмами:

• Периферическое действие (желудочно-кишечный тракт): Такие воздействия, как химиотерапия и лучевая терапия, усиливают высвобождение серотонина из энтероэндокринных клеток слизистой оболочки кишечника. Серотонин стимулирует рецепторы 5-HT₃ на блуждающем нерве и запускает рвотный рефлекс. Ондансетрон блокирует эти рецепторы и препятствует этому процессу.
• Центральное действие (головной мозг): Рецепторы 5-HT₃ также присутствуют в связанных с рвотным центром областях area postrema и nucleus tractus solitarius. Блокируя эти рецепторы, ондансетрон контролирует тошноту и рвоту на центральном уровне.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 4 января 1991 года: FDA одобрило внутривенную (IV) форму ондансетрона (Zofran) для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии. Одобрение касалось профилактики при высокоэметогенной химиотерапии, например цисплатином.
• 31 декабря 1992 года: FDA одобрило пероральную форму — таблетки. Это официально разрешило приём внутрь при тошноте и рвоте, связанных с химиотерапией. Удобство домашнего применения способствовало распространению препарата.
• 31 июля 1997 года: Получено одобрение FDA для лечения послеоперационной тошноты и рвоты. Это показание позволило применять ондансетрон при тошноте и рвоте после общей анестезии.
• 2006 год — таблетки, распадающиеся во рту (ODT): FDA одобрило форму таблеток, растворяющихся на языке, Zofran ODT. Эта форма облегчила приём для пациентов, склонных к рвоте.
• Март 2011 года: FDA опубликовало предупреждение о риске удлинения QT и аритмий, в том числе torsades de pointes. Поскольку повышение риска наблюдалось при высоких дозах IV-формы, рекомендован контроль ECG.
• Июнь 2012 года: FDA рекомендовало изъять из обращения IV-дозу ондансетрона 32 mg. Из-за отрицательного влияния на сердечный ритм применение этой высокой дозы было запрещено.

Регистрация в Турции

Ондансетрон зарегистрирован Турецким агентством лекарственных средств и медицинских изделий (TİTCK) Министерства здравоохранения Турции. На рынке представлены различные торговые наименования и лекарственные формы.

Терапевтические показания

• Тошнота и рвота, связанные с химиотерапией: Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химиотерапией.
• Тошнота и рвота, связанные с лучевой терапией: Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией.
• Послеоперационная тошнота и рвота: Профилактика и лечение тошноты и рвоты после хирургических вмешательств.

Возмещение стоимости

Система социального страхования SGK включила препараты ондансетрона в возмещение при определённых показаниях. В этих рамках SGK оплачивает применение при тошноте и рвоте, связанных с химиотерапией или лучевой терапией, а также при послеоперационной тошноте и рвоте. 

Текущая цена: 

• Zofran 8 mg, 6 таблеток: 97,50 TL
• Zofran 4 mg/2 ml, раствор для инъекций (1 ампула): 95,11 TL
• Zofran 8 mg/4 ml, раствор для инъекций (1x4 ампулы): 104,14 TL
• Zofer 4 mg, 10 таблеток: 400,97 TL
• Onzyd 4 mg, 10 таблеток, распадающихся во рту: 798,34 TL
• Onzyd 8 mg, 10 таблеток, распадающихся во рту: 691,98 TL
• Ondaren 4 mg/2 ml, раствор для IV-инъекций (1 ампула): 132,81 TL
• Ondaren 8 mg/4 ml, раствор для IV-инъекций (1 ампула): 328,62 TL

Механизмы устойчивости

• Десенситизация рецепторов 5-HT₃: Длительное или повторное применение ондансетрона может снижать чувствительность серотониновых рецепторов 5-HT₃. Это может происходить вследствие уменьшения числа рецепторов или изменения их конформации. В результате препарат может не обеспечивать желаемого противорвотного эффекта даже при связывании с рецепторами.
• Активация альтернативных путей рвоты: Тошнота и рвота возникают не только через серотониновую систему: этот рефлекс могут запускать и другие нейромедиаторные пути, связанные с дофамином (D₂), нейрокинином-1 (NK1), ацетилхолином и гистамином. При их активации одного ондансетрона — антагониста 5-HT₃ — недостаточно. Особенно при высокоэметогенной химиотерапии рвота может развиваться по нескольким путям.
• Фармакокинетические факторы: Из-за нарушений всасывания, различий печёночного метаболизма, особенно связанных с ферментом CYP2D6, или быстрого выведения концентрация ондансетрона в крови может быть недостаточной. Это также способно снижать эффективность препарата.
• Генетические полиморфизмы: Индивидуальные различия генов рецепторов 5-HT₃ могут обусловливать неодинаковую чувствительность к ондансетрону. У некоторых людей рецептор генетически менее чувствителен или имеет иную структуру, из-за чего лечение может оказаться неэффективным.
• Толерантность к препарату: У некоторых пациентов со временем может развиваться толерантность к ондансетрону: та же доза перестаёт действовать и возникает потребность в более высокой. Однако это наблюдается редко и обычно связано с активацией альтернативных механизмов.

Всасывание

При приёме внутрь ондансетрон быстро всасывается. Пероральная биодоступность составляет около 60%, что связано с метаболизмом при первом прохождении. Максимальная концентрация в плазме обычно достигается через 1,5–2 часа. Таблетки, распадающиеся во рту (ODT), и инъекционные формы могут обеспечивать более быстрое и предсказуемое всасывание, чем обычные таблетки для приёма внутрь.

Распределение

Ондансетрон широко распределяется в жидкостях и тканях организма. Объём распределения высок; эффективные концентрации достигаются, в частности, в печени, кишечнике и центральной нервной системе. Связывание с белками плазмы составляет около 70%. Это формирует фармакодинамический профиль, обеспечивающий действие и доступ к тканевым мишеням.

Метаболизм

Препарат преимущественно метаболизируется в печени. Основные ферменты, участвующие в метаболизме ондансетрона:

• CYP3A4,
• CYP2D6,
• CYP1A2.

В результате метаболического распада образуются неактивные метаболиты. Генетические различия между людьми, особенно на уровне CYP2D6, могут изменять действие ондансетрона и его продолжительность.

Выведение

Ондансетрон выводится с мочой и калом. Около 5% выделяется с мочой в неизменённом виде, остальное — в виде метаболитов.

Период полувыведения:

• У взрослых примерно 3–6 часов;
• у пожилых людей и пациентов с печёночной недостаточностью он может быть дольше.

Режим дозирования

• Тошнота и рвота, связанные с химиотерапией

У взрослых: таблетки для приёма внутрь или IV — 8 mg за 30 минут до химиотерапии. Затем через 8 часов повторно вводят 8 mg. В последующие 1-2 дня можно продолжать по 8 mg 2 раза в сутки, каждые 12 часов.

У детей от 6 месяцев до 17 лет: IV-доза 0,15 mg/kg вводится в течение 15 минут перед химиотерапией. Через 4 и 8 часов повторяют ту же дозу. Максимальная разовая доза — 16 mg; обычно это относится к детям с массой >40 kg.

• Тошнота и рвота, связанные с лучевой терапией

Взрослые: 8 mg внутрь примерно за 1–2 часа до лучевой терапии. При необходимости можно повторять 2–3 раза в сутки, каждые 8 часов.

• Послеоперационная тошнота и рвота

Взрослые: внутрь можно принять 16 mg примерно за 1 час до анестезии.

IV: 4 mg можно ввести однократно во время операции или после неё.

Дети в возрасте ≥1 месяца: IV-доза 0,1 mg/kg, максимум 4 mg, вводится после операции. Обычно достаточно одного введения.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействие с препаратами, удлиняющими интервал QT: Ондансетрон может удлинять интервал QT в сердце. Это касается сочетаний с амиодароном и соталолом — антиаритмическими средствами; макролидными антибиотиками, например эритромицином и кларитромицином; фторхинолонами, например левофлоксацином и моксифлоксацином; антипсихотиками, например галоперидолом и зипрасидоном; метадоном. Если такие сочетания необходимы, интервал QT следует контролировать по ЭКГ.
• Взаимодействие со средствами, повышающими уровень серотонина (риск серотонинового синдрома): Ондансетрон может косвенно влиять на серотониновую систему. Возможны сочетания с SSRI — сертралином, флуоксетином, пароксетином; SNRI — венлафаксином, дулоксетином; ингибиторами MAO — селегилином, моклобемидом; триптанами — средствами от мигрени, например суматриптаном; трамадолом, линезолидом и литием. Серотониновый синдром проявляется повышением температуры, мышечной ригидностью, возбуждением и судорогами.
• Ингибиторы и индукторы ферментов CYP: Ондансетрон метаболизируется в печени ферментами CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. Средства, влияющие на эти ферменты, могут изменять его концентрацию. Кетоконазол и итраконазол — противогрибковые средства; эритромицин — антибиотик; грейпфрутовый сок могут усиливать действие. Рифампицин — противотуберкулёзное средство; карбамазепин и фенитоин — противоэпилептические препараты; дексаметазон — кортикостероид — могут ослаблять действие.
• Противопоказано сочетание с апоморфином: Комбинация апоморфина с ондансетроном может вызвать тяжёлую гипотензию и потерю сознания. Совместное применение этих двух препаратов недопустимо.
• Взаимодействие с анестетиками и седативными препаратами: Хотя ондансетрон обычно хорошо переносится, при совместном применении с некоторыми анестетиками возможны колебания артериального давления и в редких случаях брадикардия.
• Необходима осторожность у пациентов с риском удлинения QT, например при электролитных нарушениях или заболеваниях сердца.
• При сочетании с другими средствами, влияющими на серотонин, наблюдение за пациентом следует усилить.
• При совместном применении с препаратами, влияющими на печёночные ферменты, может потребоваться коррекция дозы.

Ситуации, требующие внимания

• Удлинение интервала QT и сердечные аритмии: Ондансетрон может удлинять интервал QT, влияя на электрическую проводимость сердца. Это способно привести к тяжёлой, потенциально угрожающей жизни аритмии torsades de pointes. Следует применять с осторожностью при заболеваниях сердца, электролитных нарушениях — гипокалиемии и гипомагниемии — и генетической предрасположенности к удлинению QT. Особенно рискованно применение высоких доз IV-формы.
• Печёночная недостаточность: Ондансетрон метаболизируется в печени. При тяжёлом нарушении её функции возможно накопление препарата в организме. Поэтому максимальную суточную дозу следует ограничить 8 mg.
• Риск серотонинового синдрома: При сочетании с другими средствами, влияющими на уровень серотонина, например SSRI, SNRI, ингибиторами MAO и трамадолом, риск серотонинового синдрома повышается. Он может проявляться возбуждением, потливостью, мышечными спазмами, повышением температуры и изменениями сознания. При совместном применении необходимо тщательное наблюдение.
• Аллергические реакции: В редких случаях при применении ондансетрона возможны реакции гиперчувствительности: кожная сыпь, крапивница, бронхоспазм и анафилаксия. Препарат противопоказан пациентам с предшествовавшей реакцией на ондансетрон или сходные антагонисты 5-HT₃.
• Беременность и грудное вскармливание: Данные о безопасности ондансетрона при беременности ограничены. Есть исследования, связывающие применение, особенно в первом триместре, с некоторыми врождёнными пороками. При беременности его следует применять только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. В период грудного вскармливания необходима тщательная оценка, поскольку препарат может проникать в грудное молоко.
• Применение у детей и пожилых людей: У детей дозу следует подбирать внимательно, особенно осторожно используя инъекционную форму в младших возрастных группах. Пожилым людям требуется более тщательное наблюдение с учётом кардиальных эффектов и длительности выведения.
• Одновременное применение с апоморфином: Ондансетрон категорически нельзя применять совместно с апоморфином. Эта комбинация может вызвать тяжёлую гипотензию и потерю сознания.

Нежелательные явления

• Головная боль — 10–16%
• Запор — 6–11%
• Утомляемость — 4–7%
• Головокружение — 4–6%
• Диарея — 2–5%
• Сердечные аритмии, включая удлинение QT, — 1–3%
• Брадикардия (замедленное сердцебиение) — 1–2%
• Повышение трансаминаз (печёночных ферментов) — 1–2%
• Приливы / расширение сосудов — менее 1%
• Серотониновый синдром — <1%
• Одышка — <1%
• Спутанность сознания — <1%
• Зуд / сыпь — <1%
• Реакции гиперчувствительности (крапивница, анафилаксия) — <0,1%
• Судороги — <0,1%
• Преходящие нарушения зрения, особенно при IV-введении, — <0,1%