ما هو Pralsetinib (Gavreto)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• موافقة FDA: نعم، تاريخ الموافقة الأولى: 4 سبتمبر 2020 (موافقة معجلة)
• الاسم التجاري: Gavreto
• المادة الفعالة: Pralsetinib
• طريقة الإعطاء: كبسولات تؤخذ عن طريق الفم (فمويًا)
• الفئة: مثبط تيروزين كيناز (مثبط RET)
• التصنيف: عامل مضاد للأورام موجّه
• الشركة المصنعة: Blueprint Medicines Corporation وGenentech Inc.
• التوزيع في تركيا: Gavreto غير مرخص في تركيا أيضًا. ولا يرد في قائمة هيئة الأدوية والأجهزة الطبية التركية (TİTCK) للأدوية من الخارج. وقد يمكن توفيره من الخارج بأذونات خاصة.
• السرطانات المعتمد لها: سرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي إيجابي اندماج RET، وسرطان الدرق النخاعي مع طفرة RET، وسرطان الدرق المتمايز إيجابي اندماج RET والمقاوم للعلاج باليود المشع.

ما هو Pralsetinib؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Pralsetinib مثبط تيروزين كيناز (TKİ) يؤخذ فمويًا ويوفر علاجًا موجّهًا لبعض السرطانات المحددة جينيًا. ويستخدم خاصة في الأورام الحاملة لاندماجات أو طفرات تنشيطية في طليعة الجين الورمي RET (Rearranged during Transfection). وجين RET جزء من مسار نقل إشارات يشارك طبيعيًا في نمو الخلايا وتمايزها؛ لكنه عند تنشيطه بطفرة أو اندماج قد يحفز تكاثرًا خلويًا غير منضبط وتطور الأورام.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

• التعرف على اندماج RET أو طفرته: تجعل التغيرات في جين RET مستقبلات سطح الخلية نشطة باستمرار. ويحفز ذلك مسارات الإشارة داخل الخلايا (ولا سيما RAS/MAPK وPI3K/AKT)، فيتيح تكاثر الخلية الورمية دون ضبط.
• تثبيط نشاط الكيناز: يرتبط Pralsetinib تنافسيًا بموقع ارتباط ATP فيمنع قدرة كيناز RET على الفسفرة. ويظهر هذا التأثير في سرطانات مختلفة، منها سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) إيجابي اندماج RET وسرطان الدرق النخاعي (MTK).
• قطع نقل الإشارة: تُثبط مسارات الإشارة اللاحقة التي ينشطها RET (MAPK، JAK/STAT، PI3K/AKT). وبذلك تتوقف دورة الخلية في الخلايا الورمية. يُحفز الاستماتة (موت الخلية المبرمج). وينخفض تكوّن الأوعية والغزو.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 3 يونيو 2019: أظهر مثبط RET عالي الانتقائية BLU-667 من Blueprint Medicines انكماشًا ورميًا مستديمًا لدى المرضى الحاملين لتغيرات RET، وفق بيانات دراسة ARROW المحدثة المقدمة في ASCO 2019.
• 8 يناير 2020: أعلنت Blueprint Medicines البيانات الإجمالية لـ Pralsetinib لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا إيجابي اندماج RET، وبدأت إجراءات التقديم التدريجي لطلب دواء جديد إلى FDA.
• 1 يوليو 2020: أعلنت Blueprint Medicines أنها قدمت ملف طلب دواء جديد لـ Pralsetinib إلى FDA لعلاج سرطانات الدرق المتقدمة ذات طفرات RET وإيجابية اندماج RET.
• 4 سبتمبر 2020: اعتمدت FDA دواء Gavreto (Pralsetinib) لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي إيجابي اندماج RET.
• 1 ديسمبر 2020: أعلنت Genentech أن FDA اعتمدت Gavreto للمرضى المصابين بسرطان الدرق المتقدم أو النقيلي ذي طفرات RET وإيجابي اندماج RET.
• 9 أغسطس 2023: منحت FDA موافقة كاملة (اعتيادية) لـ Gavreto لسرطان الرئة غير صغير الخلايا ذي اندماجات جين RET.

الترخيص في تركيا

لم يُرخص رسميًا في تركيا بعد. ويمكن توفيره من الخارج ضمن إجراءات الإذن الخاص لوزارة الصحة. ولا يرد في قائمة TİCK للأدوية من الخارج.

آلية المقاومة

• طفرات ثانوية داخل جين RET: يثبط Pralsetinib نطاق كيناز RET. لكن الخلايا الورمية قد تطور طفرات ثانوية في هذه المنطقة فتمنع الارتباط. وطفرات RET G810C/S/R هي أكثر طفرات المقاومة شيوعًا. تغير هذه الطفرات بنية جيب ارتباط الدواء فتخفض تأثير pralsetinib. وهذه مقاومة «on-target»، أي تنشأ من الجين المستهدف نفسه.
• تنشيط مسار التجاوز: عند حجب مسار RET، قد تستمر الخلايا الورمية في النمو بتشغيل مسارات إشارات بديلة: تضخم MET، أو طفرات KRAS أوNRAS أوBRAF، أو تنشيط EGFR أوFGFR. وقد تحافظ هذه المسارات على نمو الخلية وبقائها عبر كينازات غير RET.
• تغيرات الحركية الدوائية/الديناميكا الدوائية: زيادة إخراج الدواء من الخلية (عبر تعبير P-gp). تسارع الاستقلاب. وقد تؤثر تغيرات عوامل في البيئة الدقيقة للورم، مثل pH ومستوى الأكسجين، في التوافر الحيوي للدواء.
• التحول النسيجي أو عدم تجانس الورم: قد يغير الورم نوع خلاياه بمرور الوقت ويتحول إلى نمط ظاهري مختلف (مثل التحول صغير الخلايا). وقد تتطور نسائل مختلفة لدى المريض نفسه، ويتحرر بعضها من الاعتماد على RET فيكتسب مقاومة للعلاج.
• فقدان هدف الدواء أو انخفاضه: يؤدي انخفاض تعبير RET أو فقدانه إلى زوال الهدف الذي يرتبط به الدواء. وعندئذ تستطيع الخلية مواصلة تكاثرها عبر طرق مختلفة.

الامتصاص

• فموي (على هيئة كبسولة تؤخذ بالفم)
• توافره الحيوي مرتفع؛ ويصل بعد جرعة واحدة إلى أعلى تركيز بلازمي (Cmax) خلال نحو 2 ساعة.
• لا تؤثر الوجبة الغنية بالدهون بصورة ذات دلالة في المستوى الجهازي للدواء؛ ولذلك يمكن تناوله مع الطعام أو بدونه.
• الامتصاص غير حساس لدرجة pH المعدة.

التوزع

• حجم التوزع (Vd): نحو 500 L. وتشير هذه القيمة إلى نفاذ الدواء جيدًا إلى الأنسجة.
• نسبة الارتباط ببروتينات البلازما: %97
• يرتبط بنسبة مرتفعة خاصة بالألبومين.
• نسبة الدواء الحر (الفعال) منخفضة، لكن تأثيره داخل الأنسجة قوي.

الاستقلاب

• يُستقلب Pralsetinib أساسًا في الكبد.
• الإنزيم الرئيسي؛ CYP3A4. ولذلك قد تزيد مثبطات CYP3A4 (مثل ketoconazole) مستوى الدواء في الدم.
• أما محفزات CYP3A4 (مثل rifampicin) فقد تخفض الفعالية.
• يُستقلب أيضًا بدرجة طفيفة عبر CYP2D6 وCYP1A2.

الإطراح

• العمر النصفي (t1/2)؛ نحو 22 ساعة
• يناسب الاستخدام 1 مرة يوميًا.
• التصفية الكلية: ~15 L/saat (لتر/ساعة)
• عبر البراز %73 (الطريق الأساسي)
• عبر البول %6
• معظم مستقلباته غير فعالة وتُطرح عبر الكبد.

نطاق الجرعة

• يؤخذ 400 mg، بمعدل 1 مرة يوميًا، عن طريق الفم.
• يمكن تناوله مع الطعام أو بدونه.
• يجب عدم مضغ الكبسولات أو سحقها أو تقسيمها؛ بل تُبلع كاملة.

التداخلات الدوائية

• Pralsetinib مثبط تيروزين كيناز يُستقلب أساسًا في الكبد عبر إنزيم CYP3A4. لذلك يجب الحذر عند استخدامه مع الأدوية المؤثرة في إنزيم CYP3A4.
• قد تزيد مثبطات CYP3A4 (مثل ketoconazole وclarithromycin وritonavir) مستوى pralsetinib في الدم وترفع خطر السمية. وقد يلزم خفض الجرعة عندئذ. ويكون الخفض الموصى به عادة من 400 mg/gün إلى 200 mg/gün، أي بالجرعة اليومية.
• في المقابل، قد تسرّع محفزات CYP3A4 (مثل rifampicin أوcarbamazepine أوphenytoin أو المنتجات العشبية مثل St. John's Wort) استقلاب الدواء وتقلل فعاليته. وينبغي تجنب هذه الأدوية قدر الإمكان.
• Pralsetinib أيضًا ركيزة لناقلي P-glycoprotein (P-gp) وBCRP (Breast Cancer Resistance Protein). وقد يزيد امتصاص الدواء وتوافره الحيوي عند استخدامه مع الأدوية المثبطة لهذه الناقلات، مما قد يؤدي إلى السمية. أما الأدوية المحفزة للناقلات فقد تقلل الامتصاص وتخفض فعالية العلاج.
• لم يُبلغ عن تداخل ذي أهمية سريرية مع مثبطات حمض المعدة (مثل مثبطات مضخة البروتون ومضادات مستقبل H2). ولا يعتمد امتصاص Pralsetinib على pH المعدة، ولذلك يمكن استخدامه بأمان مع هذه الأدوية.
• قد يطيل pralsetinib أيضًا فترة QT نادرًا؛ لذا ينبغي الحذر عند مشاركته مع الأدوية ذات خطر إطالة QT (مثل amiodarone وmoxifloxacin وmethadone)، وقد تلزم المراقبة بتخطيط القلب EKG. كما يجب تصحيح اختلالات الشوارد (نقص البوتاسيوم ونقص المغنيسيوم).
• ختامًا، يجب تقييم التداخلات الدوائية بعناية لدى المرضى المعالجين بـ pralsetinib. وتكتسب تعديلات الجرعة والمتابعة السريرية والتحويل إلى أدوية بديلة عند الحاجة أهمية في هذه العملية.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• فرط ضغط الدم (ارتفاع الضغط): قد يرفع Pralsetinib ضغط الدم بتأثيره في خلايا العضلات الملساء الوعائية. ويجب متابعة الضغط بانتظام. وإذا وُجد فرط ضغط غير مضبوط قبل العلاج، فيجب تثبيته. وعند الحاجة ينبغي بدء علاج خافض للضغط أو تعديل العلاج الحالي.
• مرض الرئة الخلالي / ذات الرئة المرتبطة بالدواء: مضاعفة نادرة لكنها خطيرة. عند ظهور أعراض مثل السعال الجاف أو ضيق النفس أو الحمى، يجب إيقاف العلاج وإجراء تقييم رئوي. وعند الحاجة يُعطى علاج بالكورتيكوستيرويدات الجهازية.
• السمية الكبدية: قد يرفع Pralsetinib إنزيمات الكبد. ويجب رصد مستويات AST وALT والبيليروبين بانتظام طوال العلاج. وقد يلزم خفض الجرعة أو إيقاف العلاج مؤقتًا عند الارتفاع الشديد في اختبارات وظائف الكبد.
• السميات الدموية: قد يحدث فقر دم ونقص عدلات ونقص صفيحات. ويجب رصد تعداد الدم الكامل (CBC) عند بدء العلاج وعلى فترات منتظمة. وينبغي تعديل الجرعة في نقص الخلايا متوسط الدرجة إلى الشديد.
• إطالة QT: قد يسبب نادرًا إطالة فترة QTc، مما قد يؤدي إلى اضطرابات نظم بطينية. يجب مراقبة المرضى ذوي عوامل الخطر بتخطيط القلب EKG. وينبغي تصحيح اختلالات الشوارد (نقص البوتاسيوم والمغنيسيوم). ويجب تجنب الاستخدام المتزامن مع الأدوية المطيلة لـ QT قدر الإمكان.
• التداخلات الدوائية:  لأنه يُستقلب عبر CYP3A4، يتداخل مع الأدوية المؤثرة في هذا الإنزيم. وقد يلزم خفض الجرعة مع المثبطات القوية. وينبغي تجنب المحفزات القوية. ويجب مراعاة قائمة التداخلات التفصيلية.
• الحمل والرضاعة: قد يسبب تأثيرات سامة للجنين وماسخة. ويُمنع تمامًا أثناء الحمل. ويجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسيلة فعالة لمنع الحمل طوال العلاج ولمدة 2 أسبوع على الأقل بعده. وهو ممنوع أيضًا لدى المرضعات.
• قبل التدخل الجراحي: قد يؤثر Pralsetinib في التئام الجروح وسلامة الأوعية. ويوصى بإيقافه قبل الجراحة الاختيارية ببضعة أيام وعدم استئنافه حتى اكتمال الالتئام.

الآثار الجانبية

• الإمساك%45
• التعب %40
• فرط ضغط الدم %30
• ارتفاع AST (إنزيم كبدي) %28
• ارتفاع ALT (إنزيم كبدي) %23
• فقر الدم %23
• نقص العدلات %22
• السعال %22
• نقص الكريات البيضاء %20
• ألم العضلات والعظام %19
• الإسهال %19
• نقص صوديوم الدم %17
• الغثيان%16
• الصداع %15
• نقص الصفيحات %14
• عسر البلع (صعوبة البلع)%13
• وذمة محيطية%12
• إطالة QT %10
• القيء %9
• الحمى %8
• طفح جلدي%8
• ألم البطن %7
• ضيق النفس %6
• جفاف الفم %5