Ce este pralsetinib (Gavreto)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobarea FDA: Da. Data primei aprobări: 4 septembrie 2020 (aprobare accelerată)
• Denumire comercială: Gavreto
• Substanța activă: Pralsetinib
• Mod de administrare: Capsule administrate pe cale orală
• Clasă: Inhibitor de tirozin kinază (inhibitor RET)
• Categorie: Agent antineoplazic țintit
• Producători: Blueprint Medicines Corporation și Genentech Inc.
• Disponibilitate în Turcia: Gavreto nu este autorizat nici în Turcia. Nu figurează pe lista medicamentelor din străinătate a Agenției pentru Medicamente și Dispozitive Medicale din Turcia (TİTCK). Procurarea din străinătate poate fi posibilă cu autorizații speciale.
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer pulmonar fără celule mici metastatic cu fuziune RET pozitivă, cancer tiroidian medular cu mutație RET și cancer tiroidian diferențiat cu fuziune RET pozitivă, rezistent la tratamentul cu iod radioactiv.

Ce este pralsetinib? Cum acționează?

Pralsetinib este un inhibitor de tirozin kinază (TKİ) administrat oral, care oferă tratament țintit pentru anumite cancere definite genetic. Este utilizat în special în tumorile cu fuziuni sau mutații activatoare ale protooncogenei RET (Rearranged during Transfection). Gena RET face în mod normal parte dintr-o cale de semnalizare implicată în creșterea și diferențierea celulară; activarea prin mutație sau fuziune poate însă declanșa proliferarea celulară necontrolată și dezvoltarea tumorii.

Cum acționează?

• Recunoașterea fuziunii sau mutației RET: Modificările genei RET determină activarea permanentă a receptorilor de pe suprafața celulară. Aceasta stimulează căile de semnalizare intracelulară, în special RAS/MAPK și PI3K/AKT, permițând proliferarea necontrolată a celulei tumorale.
• Inhibarea activității kinazice: Pralsetinib se leagă competitiv de situsul de legare al ATP, împiedicând capacitatea de fosforilare a kinazei RET. Efectul este observat în diferite cancere, inclusiv cancerul pulmonar fără celule mici (KHDAK) cu fuziune RET pozitivă și cancerul tiroidian medular (MTK).
• Întreruperea transmiterii semnalelor: Sunt inhibate căile de semnalizare din aval activate de RET (MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT). Astfel, în celulele tumorale este oprit ciclul celular. Este declanșată apoptoza (moartea celulară programată). Angiogeneza și invazia scad.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 3 iunie 2019: Conform datelor actualizate ale studiului ARROW, prezentate la ASCO 2019, BLU-667, inhibitorul RET foarte selectiv al Blueprint Medicines, a demonstrat reduceri tumorale durabile la pacienții cu modificări RET.
• 8 ianuarie 2020: Blueprint Medicines a anunțat rezultatele principale pentru pralsetinib la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici cu fuziune RET pozitivă și a inițiat depunerea etapizată a cererii de autorizare a unui medicament nou la FDA.
• 1 iulie 2020: Blueprint Medicines a anunțat depunerea dosarului de autorizare a pralsetinibului ca medicament nou la FDA, pentru cancerele tiroidiene avansate cu mutație RET sau fuziune RET pozitivă.
• 4 septembrie 2020: FDA a aprobat Gavreto (pralsetinib) pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici metastatic cu fuziune RET pozitivă.
• 1 decembrie 2020: Genentech a anunțat aprobarea FDA pentru Gavreto la pacienți cu cancer tiroidian avansat sau metastatic cu mutație RET ori fuziune RET pozitivă.
• 9 august 2023: FDA a acordat Gavreto aprobarea completă (obișnuită) pentru cancerul pulmonar fără celule mici cu fuziuni ale genei RET.

Autorizația în Turcia

Nu este încă autorizat oficial în Turcia. Poate fi procurat din străinătate prin procedurile de autorizare specială ale Ministerului Sănătății din Turcia. Nu figurează pe lista TİCK a medicamentelor din străinătate.

Mecanismul rezistenței

• Mutații secundare în gena RET: Pralsetinib inhibă domeniul kinazic RET. Celulele tumorale pot însă dezvolta mutații secundare în această regiune, împiedicând legarea. Mutațiile RET G810C/S/R sunt cele mai frecvente mutații de rezistență. Aceste mutații modifică structural buzunarul de legare a medicamentului și reduc efectul pralsetinibului. Acest tip de rezistență este „on-target”, adică provine din gena-țintă însăși.
• Activarea căilor de ocolire: Când calea RET este blocată, celulele tumorale pot continua să crească prin activarea unor căi alternative: amplificarea MET, mutații KRAS, NRAS sau BRAF, activarea EGFR ori FGFR. Aceste căi pot susține creșterea și supraviețuirea celulară prin alte kinaze decât RET.
• Modificări farmacocinetice/farmacodinamice: Creșterea efluxului medicamentului (prin expresia P-gp). Accelerarea metabolizării. Modificările unor factori ai micromediului tumoral, precum pH-ul sau nivelul oxigenului, pot influența biodisponibilitatea medicamentului.
• Transformare histologică sau heterogenitate tumorală: În timp, tumora își poate schimba tipul celular și poate dobândi alt fenotip, de exemplu prin transformare în cancer cu celule mici. La același pacient pot apărea clone diferite, dintre care unele devin independente de RET și dobândesc rezistență la tratament.
• Pierderea sau reducerea țintei medicamentului: Reducerea sau pierderea expresiei RET elimină ținta de care s-ar lega medicamentul. În această situație, celula își poate continua proliferarea prin alte căi.

Absorbția

• Oral, sub formă de capsule
• Biodisponibilitatea este ridicată; după o singură doză, concentrația plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în aproximativ 2 ore.
• O masă bogată în grăsimi nu influențează semnificativ concentrația sistemică a medicamentului; prin urmare, poate fi luat cu sau fără alimente.
• Absorbția nu este sensibilă la pH-ul gastric.

Distribuția

• Volumul de distribuție (Vd): aproximativ 500 L. Valoarea indică o bună penetrare în țesuturi.
• Legarea de proteinele plasmatice: 97%
• Se leagă în proporție mare în special de albumină.
• Fracția liberă (activă) este redusă, dar efectul intratisular este puternic.

Metabolizarea

• Pralsetinib este metabolizat în principal în ficat.
• Enzima principală este CYP3A4. Prin urmare, inhibitorii CYP3A4, de exemplu ketoconazolul, pot crește concentrația sanguină a medicamentului.
• Inductorii CYP3A4, precum rifampicina, pot reduce eficacitatea.
• Este metabolizat, într-o măsură mai mică, și prin CYP2D6 și CYP1A2.

Eliminarea

• Timpul de înjumătățire (t1/2): aproximativ 22 de ore
• Este adecvat administrării de 1 dată pe zi.
• Clearance total: ~15 L/oră
• Prin fecale: 73% (calea principală)
• Prin urină: 6%
• Majoritatea metaboliților sunt inactivi și sunt eliminați pe cale hepatică.

Intervalul dozelor

• 400 mg oral, de 1 dată pe zi.
• Poate fi luat cu sau fără alimente.
• Capsulele nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate; trebuie înghițite întregi.

Interacțiuni medicamentoase

• Pralsetinib este un inhibitor de tirozin kinază metabolizat în principal în ficat, prin enzima CYP3A4. De aceea, este necesară prudență la asocierea cu medicamente care influențează CYP3A4.
• Inhibitorii CYP3A4, precum ketoconazolul, claritromicina și ritonavirul, pot crește concentrația sanguină a pralsetinibului și riscul de toxicitate. În această situație poate fi necesară reducerea dozei. Reducerea recomandată este, de obicei, de la 400 mg/zi la 200 mg/zi.
• În schimb, inductorii CYP3A4, precum rifampicina, carbamazepina, fenitoina sau produsele pe bază de plante cu sunătoare (St. John's Wort), pot accelera metabolizarea medicamentului și reduce eficacitatea. Aceste medicamente trebuie evitate pe cât posibil.
• Pralsetinib este și substrat al transportorilor glicoproteină P (P-gp) și BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Asocierea cu medicamente care inhibă acești transportori poate crește absorbția și biodisponibilitatea, provocând toxicitate. Medicamentele care induc transportorii pot reduce absorbția și eficacitatea tratamentului.
• Nu au fost raportate interacțiuni semnificative clinic cu medicamente care suprimă aciditatea gastrică, precum inhibitorii pompei de protoni și antagoniștii receptorilor H2. Absorbția pralsetinibului nu depinde de pH-ul gastric, astfel că poate fi utilizat în siguranță împreună cu aceste medicamente.
• Pralsetinib poate prelungi rar intervalul QT; de aceea, asocierea cu medicamente care prezintă risc de prelungire QT, precum amiodarona, moxifloxacina sau metadona, necesită prudență și poate impune monitorizare ECG. Trebuie corectate și dezechilibrele electrolitice, precum hipokaliemia și hipomagneziemia.
• În concluzie, interacțiunile medicamentoase trebuie evaluate atent la pacienții tratați cu pralsetinib. Ajustarea dozelor, urmărirea clinică și, dacă este necesar, alegerea unor medicamente alternative sunt importante în acest proces.

Situații care necesită atenție

• Hipertensiune arterială (tensiune arterială crescută): Pralsetinib poate crește tensiunea arterială prin influențarea celulelor musculare netede vasculare. Tensiunea trebuie monitorizată periodic. Hipertensiunea necontrolată trebuie stabilizată înaintea tratamentului. Dacă este necesar, se inițiază tratament antihipertensiv sau se ajustează cel existent.
• Boală pulmonară interstițială / pneumonie asociată medicamentului: Este o complicație rară, dar gravă. Dacă apar simptome precum tuse seacă, dispnee sau febră, tratamentul trebuie oprit și trebuie efectuată evaluarea pulmonară. Dacă este necesar, se administrează corticosteroizi sistemici.
• Hepatotoxicitate (toxicitate hepatică): Pralsetinib poate crește enzimele hepatice. AST, ALT și bilirubina trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului. Creșterile severe ale testelor funcției hepatice pot necesita reducerea dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
• Toxicități hematologice: Pot apărea anemie, neutropenie și trombocitopenie. Hemoleucograma completă (CBC) trebuie verificată la începutul tratamentului și periodic. În citopeniile moderate până la severe trebuie ajustate dozele.
• Prelungirea QT: Poate provoca rar prelungirea intervalului QTc, ceea ce poate duce la aritmii ventriculare. Pacienții cu factori de risc trebuie monitorizați prin ECG. Dezechilibrele electrolitice, precum hipokaliemia și hipomagneziemia, trebuie corectate. Asocierea cu medicamente care prelungesc QT trebuie evitată pe cât posibil.
• Interacțiuni medicamentoase:  Fiind metabolizat prin CYP3A4, interacționează cu medicamente care influențează această enzimă. Asocierea cu inhibitori puternici poate necesita reducerea dozei. Inductorii puternici trebuie evitați. Trebuie avută în vedere lista detaliată a interacțiunilor.
• Sarcina și alăptarea: Poate avea efecte embriotoxice și teratogene. Este absolut contraindicat în sarcină. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepție eficientă pe durata tratamentului și cel puțin 2 săptămâni după acesta. Este contraindicat și la mamele care alăptează.
• Înaintea intervențiilor chirurgicale: Pralsetinib poate afecta vindecarea rănilor și integritatea vasculară. Se recomandă întreruperea cu câteva zile înaintea unei intervenții elective și nereluarea până la vindecarea completă.

Reacții adverse

• Constipație 45%
• Oboseală 40%
• Hipertensiune arterială 30%
• Creșterea AST (enzimă hepatică) 28%
• Creșterea ALT (enzimă hepatică) 23%
• Anemie 23%
• Neutropenie 22%
• Tuse 22%
• Leucopenie 20%
• Durere musculoscheletică 19%
• Diaree 19%
• Hiponatremie 17%
• Greață 16%
• Cefalee 15%
• Trombocitopenie 14%
• Disfagie (dificultate la înghițire) 13%
• Edem periferic 12%
• Prelungirea QT 10%
• Vărsături 9%
• Febră (pirexie) 8%
• Erupție cutanată 8%
• Durere abdominală 7%
• Dispnee (lipsă de aer) 6%
• Uscăciunea gurii 5%