پرالستینیب (Gavreto) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: دارد؛ تاریخ نخستین تأیید: 4 سپتامبر 2020 (تأیید تسریع‌شده)
• نام تجاری: Gavreto
• ماده مؤثره: پرالستینیب
• روش تجویز: کپسول خوراکی (مصرف از راه دهان)
• رده: مهارکننده تیروزین کیناز (مهارکننده RET)
• گروه: عامل ضدنئوپلاسم هدفمند
• تولیدکننده: Blueprint Medicines Corporation و Genentech Inc.
• توزیع در ترکیه: Gavreto در ترکیه نیز مجوز ندارد. در فهرست داروهای خارج از کشور سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه (TİTCK) قرار ندارد. ممکن است تهیه آن از خارج از کشور با مجوزهای ویژه امکان‌پذیر باشد.
• سرطان‌های دارای تأیید: سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک با همجوشی RET مثبت، سرطان مدولاری تیروئید دارای جهش RET و سرطان تمایزیافته تیروئید با همجوشی RET مثبت که به درمان با ید رادیواکتیو مقاوم است.

پرالستینیب چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

پرالستینیب یک مهارکننده تیروزین کیناز خوراکی (TKİ) است که برای برخی سرطان‌های مشخص‌شده از نظر ژنتیکی، درمان هدفمند فراهم می‌کند. به‌ویژه در تومورهایی استفاده می‌شود که در پروتوآنکوژن RET (Rearranged during Transfection) همجوشی یا جهش فعال‌کننده دارند. ژن RET در حالت طبیعی بخشی از مسیر پیام‌رسانی مؤثر بر رشد و تمایز سلول است؛ اما فعال‌شدن آن با جهش یا همجوشی می‌تواند تکثیر کنترل‌نشده سلول و ایجاد تومور را تحریک کند.

سازوکار اثر چگونه است؟

• شناسایی همجوشی یا جهش RET: تغییرات ژن RET باعث فعال‌شدن مداوم گیرنده‌های سطح سلول می‌شوند. این وضعیت با تحریک مسیرهای پیام‌رسانی درون‌سلولی (به‌ویژه RAS/MAPK و PI3K/AKT)، تکثیر کنترل‌نشده سلول توموری را ممکن می‌کند.
• مهار فعالیت کینازی: پرالستینیب با اتصال رقابتی به محل اتصال ATP، توانایی فسفریلاسیون RET کیناز را مهار می‌کند. این اثر در سرطان‌های گوناگون از جمله سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK) با همجوشی RET مثبت و سرطان مدولاری تیروئید (MTK) دیده می‌شود.
• قطع انتقال پیام: مسیرهای پیام‌رسانی پایین‌دست فعال‌شده توسط RET (MAPK، JAK/STAT، PI3K/AKT) مهار می‌شوند. در نتیجه، چرخه سلولی در سلول‌های تومور متوقف می‌شود. آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول) تحریک می‌شود. رگ‌زایی و تهاجم کاهش می‌یابد.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 3 ژوئن 2019: مهارکننده بسیار انتخابی RET شرکت Blueprint Medicines با نام BLU-667، بر اساس داده‌های به‌روز مطالعه ARROW ارائه‌شده در ASCO 2019، کوچک‌شدن پایدار تومور را در بیماران دارای تغییرات RET نشان داد.
• 8 ژانویه 2020: Blueprint Medicines داده‌های کلی پرالستینیب در بیماران سرطان ریه سلول غیرکوچک با همجوشی RET مثبت را اعلام و فرایند ارائه مرحله‌ای درخواست داروی جدید به FDA را آغاز کرد.
• 1 ژوئیه 2020: Blueprint Medicines اعلام کرد پرونده درخواست داروی جدید پرالستینیب را برای درمان سرطان‌های پیشرفته تیروئید دارای جهش RET و همجوشی RET مثبت به FDA ارائه کرده است.
• 4 سپتامبر 2020: FDA، Gavreto (پرالستینیب) را برای درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک با همجوشی RET مثبت تأیید کرد.
• 1 دسامبر 2020: Genentech اعلام کرد FDA، Gavreto را برای بیماران مبتلا به سرطان تیروئید پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش RET و همجوشی RET مثبت تأیید کرده است.
• 9 اوت 2023: FDA برای Gavreto در سرطان ریه سلول غیرکوچک دارای همجوشی ژن RET، تأیید کامل (معمول) صادر کرد.

مجوز در ترکیه

هنوز در ترکیه به‌طور رسمی مجوز نگرفته است. می‌توان آن را در چارچوب رویه‌های مجوز ویژه وزارت بهداشت ترکیه از خارج تهیه کرد. در فهرست داروهای خارج از کشور TİCK قرار ندارد.

سازوکار مقاومت

• جهش‌های ثانویه در ژن RET: پرالستینیب دومین کینازی RET را مهار می‌کند. اما سلول‌های توموری ممکن است با ایجاد جهش‌های ثانویه در این ناحیه، مانع اتصال شوند. جهش‌های RET G810C/S/R شایع‌ترین جهش‌های مقاومت هستند. این جهش‌ها با تغییر ساختاری حفره اتصال دارو، اثر پرالستینیب را کاهش می‌دهند. این نوع مقاومت، «on-target»، یعنی مقاومت ناشی از خود ژن هدف است.
• فعال‌شدن مسیر دورزننده: در صورت مسدودشدن مسیر RET، سلول‌های توموری می‌توانند با به‌کارگیری مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین به رشد ادامه دهند: تکثیر ژن MET، جهش‌های KRAS، NRAS یا BRAF و فعال‌شدن EGFR یا FGFR. این مسیرها می‌توانند رشد و بقای سلول را از طریق کینازهایی غیر از RET ادامه دهند.
• تغییرات فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک: افزایش خروج دارو از سلول (با بیان P-gp). تسریع متابولیسم. تغییر عواملی مانند pH و میزان اکسیژن در ریزمحیط تومور ممکن است بر فراهمی زیستی دارو اثر بگذارد.
• تبدیل بافت‌شناختی یا ناهمگونی تومور: تومور ممکن است با گذر زمان با تغییر نوع سلول به فنوتیپی متفاوت تبدیل شود (برای مثال تبدیل به سلول کوچک). ممکن است در یک بیمار کلون‌های مختلف ایجاد شوند و برخی با خارج‌شدن از وابستگی به RET، در برابر درمان مقاوم شوند.
• ازبین‌رفتن یا کاهش هدف دارو: کاهش یا ازبین‌رفتن بیان RET موجب حذف هدف اتصال دارو می‌شود. در این حالت، سلول ممکن است تکثیر خود را از مسیرهای دیگر ادامه دهد.

جذب

• خوراکی (از راه دهان به شکل کپسول)
• فراهمی زیستی بالا دارد؛ پس از یک دوز، حدود 2 ساعت طول می‌کشد تا به بیشترین غلظت پلاسمایی (Cmax) برسد.
• یک وعده غذای پرچرب، غلظت سیستمیک دارو را به‌طور معنادار تغییر نمی‌دهد؛ بنابراین می‌توان آن را ناشتا یا همراه غذا مصرف کرد.
• جذب به pH معده حساس نیست.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): حدود 500 L. این مقدار نشان‌دهنده نفوذ خوب دارو به بافت‌ها است.
• میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما: 97%
• به‌ویژه به مقدار زیاد به آلبومین متصل می‌شود.
• سهم آزاد (فعال) دارو کم است، اما اثر درون‌بافتی آن قوی است.

متابولیسم

• پرالستینیب عمدتاً در کبد متابولیزه می‌شود.
• آنزیم اصلی CYP3A4 است. به همین دلیل مهارکننده‌های CYP3A4 (مانند کتوکونازول) ممکن است غلظت خونی دارو را افزایش دهند.
• در مقابل، القاکننده‌های CYP3A4 (مانند ریفامپیسین) ممکن است اثربخشی را کاهش دهند.
• همچنین به میزان اندک از طریق CYP2D6 و CYP1A2 نیز متابولیزه می‌شود.

دفع

• نیمه‌عمر (t1/2): حدود 22 ساعت
• برای مصرف روزی 1 بار مناسب است.
• کلیرانس کل: ~15 L/ساعت
• از راه مدفوع 73% (مسیر اصلی)
• از راه ادرار 6%
• بیشتر متابولیت‌ها غیرفعال‌اند و از طریق کبد دفع می‌شوند.

محدوده دوز

• 400 mg روزی 1 بار به‌صورت خوراکی (از راه دهان) مصرف می‌شود.
• می‌توان آن را ناشتا یا همراه غذا مصرف کرد.
• کپسول‌ها نباید جویده، خرد یا تقسیم شوند؛ باید به‌صورت کامل بلعیده شوند.

تداخلات دارویی

• پرالستینیب یک مهارکننده تیروزین کیناز است که عمدتاً در کبد و توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود. بنابراین هنگام مصرف هم‌زمان با داروهای اثرگذار بر آنزیم CYP3A4 باید احتیاط کرد.
• مهارکننده‌های CYP3A4 (برای مثال کتوکونازول، کلاریترومایسین و ریتوناویر) ممکن است غلظت خونی پرالستینیب و خطر سمیت را افزایش دهند. در این وضعیت ممکن است کاهش دوز لازم باشد. کاهش دوز توصیه‌شده معمولاً از 400 mg/روز به 200 mg/روز است.
• در مقابل، القاکننده‌های CYP3A4 (برای مثال ریفامپیسین، کاربامازپین، فنی‌توئین یا فرآورده‌های گیاهی مانند علف چای) ممکن است با تسریع متابولیسم دارو، اثربخشی را کاهش دهند. تا حد امکان باید از این داروها پرهیز شود.
• پرالستینیب همچنین سوبسترای ناقل‌های P-گلیکوپروتئین (P-gp) و BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) است. مصرف هم‌زمان با داروهای مهارکننده این ناقل‌ها ممکن است جذب و فراهمی زیستی دارو را افزایش دهد و به سمیت منجر شود. داروهای القاکننده ناقل‌ها ممکن است با کاهش جذب دارو، اثربخشی درمان را کم کنند.
• تداخل بالینی معناداری با داروهای سرکوب‌کننده اسید معده (مانند مهارکننده‌های پمپ پروتون و آنتاگونیست‌های گیرنده H2) گزارش نشده است. جذب پرالستینیب به pH معده وابسته نیست؛ بنابراین می‌توان آن را با ایمنی همراه این داروها مصرف کرد.
• همچنین پرالستینیب به‌ندرت ممکن است فاصله QT را طولانی کند؛ بنابراین در مصرف هم‌زمان با داروهای دارای خطر طولانی‌شدن QT (مانند آمیودارون، موکسی‌فلوکساسین و متادون) باید احتیاط کرد و ممکن است پایش با نوار قلب لازم باشد. اختلالات الکترولیتی (هیپوکالمی، هیپومنیزیمی) نیز باید اصلاح شوند.
• در نتیجه، تداخلات دارویی در بیماران تحت درمان با پرالستینیب باید با دقت ارزیابی شوند. تنظیم دوز، پیگیری بالینی و در صورت لزوم انتخاب داروهای جایگزین در این فرایند اهمیت دارند.

موارد نیازمند توجه

• هیپرتانسیون (فشار خون بالا): پرالستینیب ممکن است با اثر بر سلول‌های عضله صاف عروق، فشار خون را افزایش دهد. فشار خون باید به‌طور منظم پیگیری شود. فشار خون بالای کنترل‌نشده پیش از درمان باید تثبیت شود. در صورت نیاز باید درمان کاهنده فشار خون آغاز یا درمان موجود تنظیم شود.
• بیماری بینابینی ریه / پنومونی مرتبط با دارو: عارضه‌ای نادر اما جدی است. در صورت بروز علائمی مانند سرفه خشک، تنگی نفس و تب، باید درمان قطع و ارزیابی ریوی انجام شود. در صورت نیاز از درمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک استفاده می‌شود.
• سمیت کبدی: پرالستینیب ممکن است موجب افزایش آنزیم‌های کبدی شود. AST، ALT و بیلی‌روبین باید در طول درمان به‌طور منظم پایش شوند. در صورت افزایش شدید آزمایش‌های عملکرد کبد ممکن است کاهش دوز یا قطع موقت درمان لازم باشد.
• سمیت‌های خونی: کم‌خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی ممکن است رخ دهند. شمارش کامل خون (CBC) باید در آغاز درمان و در فواصل منظم پایش شود. در سیتوپنی‌های متوسط تا شدید باید دوز تنظیم شود.
• طولانی‌شدن QT: به‌ندرت ممکن است فاصله QTc را طولانی کند که می‌تواند به آریتمی‌های بطنی منجر شود. بیماران دارای عوامل خطر باید با نوار قلب پایش شوند. اختلالات الکترولیتی (هیپوکالمی، هیپومنیزیمی) باید اصلاح شوند. تا حد امکان باید از مصرف هم‌زمان داروهای طولانی‌کننده QT پرهیز شود.
• تداخلات دارویی:  از آنجا که توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود، با داروهای اثرگذار بر این آنزیم تداخل دارد. مصرف هم‌زمان با مهارکننده‌های قوی ممکن است به کاهش دوز نیاز داشته باشد. باید از القاکننده‌های قوی پرهیز شود. فهرست تفصیلی تداخلات باید در نظر گرفته شود.
• بارداری و شیردهی: ممکن است اثرات سمی بر جنین و اثرات ناهنجاری‌زا داشته باشد. در بارداری مطلقاً ممنوع است. زنان در سن باروری باید در طول درمان و دست‌کم 2 هفته پس از آن از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. در مادران شیرده نیز ممنوع است.
• پیش از جراحی: پرالستینیب ممکن است بر ترمیم زخم و یکپارچگی عروق اثر بگذارد. توصیه می‌شود چند روز پیش از جراحی انتخابی قطع شود و تا تکمیل بهبود، دوباره شروع نشود.

عوارض جانبی

• یبوست 45%
• خستگی 40%
• فشار خون بالا 30%
• افزایش AST (آنزیم کبدی) 28%
• افزایش ALT (آنزیم کبدی) 23%
• کم‌خونی 23%
• نوتروپنی 22%
• سرفه 22%
• لکوپنی 20%
• درد اسکلتی‌عضلانی 19%
• اسهال 19%
• هیپوناترمی 17%
• تهوع 16%
• سردرد 15%
• ترومبوسیتوپنی 14%
• دیسفاژی (دشواری بلع) 13%
• ادم محیطی 12%
• طولانی‌شدن QT 10%
• استفراغ 9%
• تب (پیرکسی) 8%
• بثورات پوستی 8%
• درد شکم 7%
• دیسپنه (تنگی نفس) 6%
• خشکی دهان 5%