რა არის პრალსეტინიბი (Gavreto)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ, პირველი დამტკიცების თარიღი: 2020 წლის 4 სექტემბერი (დაჩქარებული დამტკიცება)
• სავაჭრო დასახელება: Gavreto
• მოქმედი ნივთიერება: პრალსეტინიბი
• მიღების მეთოდი: პირით, ანუ პერორალურად მისაღები კაფსულა
• კლასი: ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი (RET ინჰიბიტორი)
• კატეგორია: მიზნობრივი ანტინეოპლაზიური აგენტი
• მწარმოებელი: Blueprint Medicines Corporation და Genentech Inc.
• დისტრიბუცია თურქეთში: Gavreto თურქეთშიც რეგისტრირებული არ არის. თურქეთის წამლისა და სამედიცინო მოწყობილობების სააგენტოს (TİTCK) საზღვარგარეთის წამლების სიაში არ შედის. სპეციალური ნებართვებით საზღვარგარეთიდან მიწოდება შეიძლება შესაძლებელი იყოს.
• კიბოები, რომელთა სამკურნალოდაც დამტკიცებულია: მეტასტაზური RET-შერწყმის დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო, RET მუტაციის მქონე ფარისებრი ჯირკვლის მედულარული კიბო, RET-შერწყმის დადებითი დიფერენცირებული ფარისებრი ჯირკვლის კიბო, რომელიც რადიოაქტიური იოდით მკურნალობის მიმართ რეზისტენტულია.

რა არის პრალსეტინიბი? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

პრალსეტინიბი პერორალური ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორია (TKİ), რომელიც გენეტიკურად განსაზღვრული ზოგიერთი ტიპის კიბოს მიზნობრივ მკურნალობას უზრუნველყოფს. იგი განსაკუთრებით გამოიყენება RET (Rearranged during Transfection) პროტოონკოგენის შერწყმების ან აქტივაციის მუტაციების მქონე სიმსივნეებში. RET გენი ჩვეულებრივ უჯრედის ზრდასა და დიფერენციაციაში მონაწილე სასიგნალო გზის ნაწილია; თუმცა მუტაციით ან შერწყმით გააქტიურებისას შეიძლება უჯრედების უკონტროლო გამრავლება და სიმსივნის განვითარება გამოიწვიოს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• RET-ის შერწყმის ან მუტაციის ამოცნობა: RET გენის ცვლილებები უჯრედის ზედაპირზე რეცეპტორების მუდმივ გააქტიურებას იწვევს. ეს უჯრედშიდა სასიგნალო გზებს, განსაკუთრებით RAS/MAPK-სა და PI3K/AKT-ს, ასტიმულირებს და სიმსივნურ უჯრედს უკონტროლო გამრავლების საშუალებას აძლევს.
• კინაზური აქტივობის ინჰიბირება: პრალსეტინიბი ATP-ის შეკავშირების უბანს კონკურენტულად უკავშირდება და RET კინაზის ფოსფორილირების უნარს ბლოკავს. ეს მოქმედება სხვადასხვა კიბოში ვლინდება, მათ შორის RET-შერწყმის დადებით ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოსა (KHDAK) და ფარისებრი ჯირკვლის მედულარულ კიბოში (MTK).
• სიგნალის გადაცემის შეწყვეტა: RET-ის მიერ გააქტიურებული ქვემოთ მდებარე სასიგნალო გზები (MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT) ითრგუნება. შედეგად სიმსივნურ უჯრედებში უჯრედული ციკლი ჩერდება. იწყება აპოპტოზი, ანუ დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი. ანგიოგენეზი და ინვაზია მცირდება.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 2019 წლის 3 ივნისი: Blueprint Medicines-ის მაღალსელექციურმა RET ინჰიბიტორმა BLU-667-მა ASCO 2019-ზე წარდგენილი ARROW კვლევის განახლებული მონაცემებით RET ცვლილებების მქონე პაციენტებში სიმსივნის ხანგრძლივი შემცირება აჩვენა.
• 2020 წლის 8 იანვარი: Blueprint Medicines-მა RET-შერწყმის დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებისთვის პრალსეტინიბის პირველადი მონაცემები გამოაცხადა და FDA-სთვის ახალი წამლის განაცხადის ეტაპობრივი წარდგენა დაიწყო.
• 2020 წლის 1 ივლისი: Blueprint Medicines-მა განაცხადა, რომ შორსწასული RET მუტაციისა და RET-შერწყმის დადებითი ფარისებრი ჯირკვლის კიბოების სამკურნალოდ პრალსეტინიბის ახალი წამლის განაცხადი FDA-ს წარუდგინა.
• 2020 წლის 4 სექტემბერი: FDA-მ Gavreto (პრალსეტინიბი) მეტასტაზური RET-შერწყმის დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ დაამტკიცა.
• 2020 წლის 1 დეკემბერი: Genentech-მა გამოაცხადა, რომ FDA-მ Gavreto შორსწასული ან მეტასტაზური RET მუტაციისა და RET-შერწყმის დადებითი ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტებისთვის დაამტკიცა.
• 2023 წლის 9 აგვისტო: FDA-მ Gavreto-ს RET გენის შერწყმების მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის სრული, რეგულარული დამტკიცება მიანიჭა.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში ჯერ ოფიციალურად რეგისტრირებული არ არის. შესაძლებელია საზღვარგარეთიდან მიწოდება თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს სპეციალური ნებართვის პროცედურებით. TİCK-ის საზღვარგარეთის წამლების სიაში არ შედის.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• მეორეული მუტაციები RET გენში: პრალსეტინიბი RET კინაზის დომენს აინჰიბირებს. თუმცა სიმსივნურმა უჯრედებმა ამ უბანში მეორეული მუტაციებით შეიძლება შეკავშირება დაბლოკოს. RET G810C/S/R მუტაციები რეზისტენტობის ყველაზე გავრცელებული მუტაციებია. ეს მუტაციები პრეპარატის შეკავშირების ჯიბის სტრუქტურას ცვლის და პრალსეტინიბის მოქმედებას ამცირებს. ასეთ რეზისტენტობას „on-target“ ეწოდება, ანუ ის თავად სამიზნე გენიდან გამომდინარეობს.
• შემოვლითი გზების გააქტიურება: RET გზის ბლოკირებისას სიმსივნურმა უჯრედებმა შეიძლება ალტერნატიული სასიგნალო გზები ჩართოს და ზრდა გააგრძელოს: MET ამპლიფიკაცია, KRAS, NRAS ან BRAF მუტაციები, EGFR-ის ან FGFR-ის აქტივაცია. ამ გზებს უჯრედის ზრდისა და გადარჩენის შენარჩუნება RET-ის გარდა სხვა კინაზების მეშვეობით შეუძლია.
• ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური ცვლილებები: პრეპარატის გამოდევნის ზრდა (P-gp ექსპრესიით). მეტაბოლიზმის დაჩქარება. სიმსივნის მიკროგარემოში pH-ის, ჟანგბადის დონისა და სხვა ფაქტორების ცვლილებამ შეიძლება პრეპარატის ბიოშეღწევადობაზე იმოქმედოს.
• ჰისტოლოგიური ტრანსფორმაცია ან სიმსივნის ჰეტეროგენობა: სიმსივნემ დროთა განმავლობაში უჯრედის ტიპის შეცვლით შეიძლება განსხვავებული ფენოტიპი მიიღოს, მაგალითად წვრილუჯრედოვანი ტრანსფორმაცია განიცადოს. იმავე პაციენტში სხვადასხვა კლონი შეიძლება განვითარდეს; ზოგი RET-ზე დამოკიდებულებას დაკარგავს და მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობას შეიძენს.
• პრეპარატის სამიზნის დაკარგვა ან შემცირება: RET ექსპრესიის შემცირება ან დაკარგვა პრეპარატის დასაკავშირებელ სამიზნეს აქრობს. ასეთ შემთხვევაში უჯრედს გამრავლების სხვა გზებით გაგრძელება შეუძლია.

შეწოვა

• პერორალურად (პირით, კაფსულის სახით)
• ბიოშეღწევადობა მაღალია; ერთჯერადი დოზის შემდეგ პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას (Cmax) დაახლოებით 2 საათში აღწევს.
• ცხიმიანი საკვები პრეპარატის სისტემურ დონეზე მნიშვნელოვნად არ მოქმედებს; ამიტომ შეიძლება უზმოზე ან საკვებთან მიღება.
• შეწოვა კუჭის pH-ის მიმართ მგრძნობიარე არ არის.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 500 L. ეს მნიშვნელობა ქსოვილებში პრეპარატის კარგ შეღწევაზე მიუთითებს.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირების მაჩვენებელი: 97%
• მაღალი ხარისხით განსაკუთრებით ალბუმინს უკავშირდება.
• თავისუფალი, აქტიური პრეპარატის ფრაქცია დაბალია, მაგრამ ქსოვილში მოქმედება ძლიერია.

მეტაბოლიზმი

• პრალსეტინიბი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება.
• მთავარი ფერმენტია CYP3A4. ამიტომ CYP3A4 ინჰიბიტორებმა, მაგალითად კეტოკონაზოლმა, შეიძლება სისხლში პრეპარატის დონე გაზარდოს.
• CYP3A4 ინდუქტორებმა კი, მაგალითად რიფამპიცინმა, შეიძლება ეფექტიანობა შეამციროს.
• ასევე მცირე ხარისხით CYP2D6-ისა და CYP1A2-ის მეშვეობით მეტაბოლიზდება.

გამოყოფა

• ნახევარდაშლის პერიოდი (t1/2): დაახლოებით 22 საათი
• შესაფერისია დღეში 1-ჯერ გამოყენებისთვის.
• საერთო კლირენსი: ~15 L/საათი
• განავლით 73% (ძირითადი გზა)
• შარდით 6%
• მეტაბოლიტების უმეტესობა არააქტიურია და ღვიძლის გზით გამოიყოფა.

დოზირების დიაპაზონი

• 400 mg დღეში 1-ჯერ, პერორალურად, ანუ პირით მიიღება.
• შეიძლება უზმოზე ან საკვებთან მიღება.
• კაფსულები არ უნდა დაიღეჭოს, დაიფხვნას ან გაიყოს; ისინი მთლიანად უნდა გადაიყლაპოს.

წამლებთან ურთიერთქმედებები

• პრალსეტინიბი ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორია, რომელიც ძირითადად ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება. ამიტომ CYP3A4-ზე მოქმედ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას სიფრთხილეა საჭირო.
• CYP3A4 ინჰიბიტორებმა, მაგალითად კეტოკონაზოლმა, კლარითრომიცინმა და რიტონავირმა, შეიძლება სისხლში პრალსეტინიბის დონე გაზარდოს და ტოქსიკურობის რისკი აამაღლოს. ასეთ შემთხვევაში შეიძლება დოზის შემცირება გახდეს საჭირო. რეკომენდებული შემცირება ჩვეულებრივ 400 mg/დღიდან 200 mg/დღემდეა.
• ამის საპირისპიროდ, CYP3A4 ინდუქტორებმა, მაგალითად რიფამპიცინმა, კარბამაზეპინმა, ფენიტოინმა ან კრაზანას (St. John's Wort) მსგავსმა მცენარეულმა პროდუქტებმა, შეიძლება მეტაბოლიზმი დააჩქაროს და ეფექტიანობა შეამციროს. შეძლებისდაგვარად ამ პრეპარატებს უნდა მოერიდონ.
• პრალსეტინიბი ასევე P-გლიკოპროტეინის (P-gp) და BCRP-ის (Breast Cancer Resistance Protein) ტრანსპორტერების სუბსტრატია. ამ ტრანსპორტერების ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენებისას პრეპარატის შეწოვა და ბიოშეღწევადობა შეიძლება გაიზარდოს, რაც ტოქსიკურობას გამოიწვევს. ტრანსპორტერების ინდუქტორებმა კი შეწოვის შემცირებით შეიძლება მკურნალობის ეფექტიანობა შეამციროს.
• კუჭის მჟავიანობის დამთრგუნველ პრეპარატებთან, მაგალითად პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებსა და H2 რეცეპტორის ანტაგონისტებთან, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება აღწერილი არ არის. პრალსეტინიბის შეწოვა კუჭის pH-ზე დამოკიდებული არ არის, ამიტომ ასეთ პრეპარატებთან ერთად მისი უსაფრთხოდ გამოყენება შეიძლება.
• ასევე პრალსეტინიბმა იშვიათად შეიძლება QT ინტერვალი გაახანგრძლივოს, ამიტომ QT-ის გახანგრძლივების რისკის მქონე პრეპარატებთან, მაგალითად ამიოდარონთან, მოქსიფლოქსაცინთან ან მეტადონთან, ერთად გამოყენებისას სიფრთხილეა საჭირო და შეიძლება ეკგ-ით მონიტორინგი გახდეს საჭირო. ელექტროლიტური დარღვევებიც, მაგალითად ჰიპოკალიემია და ჰიპომაგნიემია, უნდა გამოსწორდეს.
• შესაბამისად, პრალსეტინიბით ნამკურნალებ პაციენტებში წამლებთან ურთიერთქმედებები ყურადღებით უნდა შეფასდეს. ამ პროცესში მნიშვნელოვანია დოზის კორექცია, კლინიკური დაკვირვება და საჭიროებისას ალტერნატიულ პრეპარატზე გადასვლა.

საყურადღებო მდგომარეობები

• ჰიპერტენზია (მაღალი არტერიული წნევა): პრალსეტინიბმა სისხლძარღვების გლუვკუნთოვან უჯრედებზე მოქმედებით შეიძლება არტერიული წნევა გაზარდოს. წნევა რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს. თუ მკურნალობამდე უკონტროლო ჰიპერტენზიაა, ის უნდა დასტაბილურდეს. საჭიროებისას უნდა დაიწყოს ანტიჰიპერტენზიული მკურნალობა ან არსებული მკურნალობა დაკორექტირდეს.
• ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება / წამალთან დაკავშირებული პნევმონია: იშვიათი, მაგრამ მძიმე გართულებაა. მშრალი ხველის, ქოშინის ან ცხელების განვითარებისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს და ფილტვები შეფასდეს. საჭიროებისას სისტემური კორტიკოსტეროიდებით მკურნალობა ტარდება.
• ჰეპატოტოქსიკურობა (ღვიძლის ტოქსიკური დაზიანება): პრალსეტინიბმა ღვიძლის ფერმენტების მატება შეიძლება გამოიწვიოს. AST, ALT და ბილირუბინის დონეები მკურნალობისას რეგულარულად უნდა შემოწმდეს. ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მკვეთრი მატებისას შეიძლება დოზის შემცირება ან მკურნალობის დროებით შეწყვეტა გახდეს საჭირო.
• ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობები: შესაძლებელია ანემია, ნეიტროპენია და თრომბოციტოპენია. სისხლის საერთო ანალიზი (CBC) მკურნალობის დაწყებისას და შემდგომ რეგულარული ინტერვალებით უნდა შემოწმდეს. საშუალო-მძიმე ციტოპენიების დროს დოზა უნდა დაკორექტირდეს.
• QT-ის გახანგრძლივება: იშვიათად შეიძლება QTc ინტერვალის გახანგრძლივება გამოიწვიოს, რამაც პარკუჭოვანი არითმიები შეიძლება განაპირობოს. რისკფაქტორების მქონე პაციენტებში ეკგ-ით მონიტორინგი უნდა ჩატარდეს. ელექტროლიტური დარღვევები — ჰიპოკალიემია, ჰიპომაგნიემია — უნდა გამოსწორდეს. QT-ის გამახანგრძლივებელ წამლებთან ერთდროული გამოყენება შეძლებისდაგვარად თავიდან უნდა იქნეს აცილებული.
• წამლებთან ურთიერთქმედებები:  CYP3A4-ით მეტაბოლიზების გამო ამ ფერმენტზე მოქმედ წამლებთან ურთიერთქმედებს. ძლიერ ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენებისას შეიძლება დოზის შემცირება გახდეს საჭირო. ძლიერ ინდუქტორებს უნდა მოერიდონ. გასათვალისწინებელია ურთიერთქმედებების დეტალური სია.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: შეიძლება ემბრიოტოქსიკური და ტერატოგენური მოქმედება ჰქონდეს. ორსულობაში აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია. რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა მკურნალობისას და მის შემდეგ სულ მცირე 2 კვირის განმავლობაში ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ. მეძუძურ დედებშიც უკუნაჩვენებია.
• ქირურგიულ ჩარევამდე: პრალსეტინიბმა შეიძლება ჭრილობის შეხორცებასა და სისხლძარღვების მთლიანობაზე იმოქმედოს. რეკომენდებულია შეწყვეტა გეგმურ ოპერაციამდე რამდენიმე დღით ადრე და განახლებისგან თავის შეკავება შეხორცების დასრულებამდე.

გვერდითი ეფექტები

• ყაბზობა 45%
• დაღლილობა 40%
• ჰიპერტენზია 30%
• AST-ის მატება (ღვიძლის ფერმენტი) 28%
• ALT-ის მატება (ღვიძლის ფერმენტი) 23%
• ანემია 23%
• ნეიტროპენია 22%
• ხველა 22%
• ლეიკოპენია 20%
• კუნთ-სახსროვანი ტკივილი 19%
• დიარეა 19%
• ჰიპონატრიემია 17%
• გულისრევა 16%
• თავის ტკივილი 15%
• თრომბოციტოპენია 14%
• დისფაგია (ყლაპვის გაძნელება) 13%
• პერიფერიული შეშუპება 12%
• QT-ის გახანგრძლივება 10%
• ღებინება 9%
• ცხელება (პირექსია) 8%
• კანის გამონაყარი 8%
• მუცლის ტკივილი 7%
• დისპნოე (ქოშინი) 6%
• პირის სიმშრალე 5%