Was ist Pralsetinib (Gavreto)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja, Datum der Erstzulassung: 4. September 2020 (beschleunigte Zulassung)
• Handelsname: Gavreto
• Wirkstoff: Pralsetinib
• Art der Anwendung: Kapseln zum Einnehmen (orale Anwendung)
• Wirkstoffklasse: Tyrosinkinasehemmer (RET-Hemmer)
• Kategorie: Zielgerichteter antineoplastischer Wirkstoff
• Hersteller: Blueprint Medicines Corporation und Genentech Inc.
• Verfügbarkeit in der Türkei: Gavreto ist in der Türkei nicht zugelassen und nicht in der Auslandsarzneimittelliste der türkischen Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde TİTCK enthalten. Eine Beschaffung aus dem Ausland mit Sondergenehmigung könnte möglich sein.
• Zugelassene Krebsarten: Metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit RET-Fusion, medulläres Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation und differenzierter Schilddrüsenkrebs mit RET-Fusion und Resistenz gegen Radiojodtherapie.

Was ist Pralsetinib, und wie wirkt es?

Pralsetinib ist ein oral eingenommener Tyrosinkinasehemmer (TKI), der bei bestimmten genetisch definierten Krebsarten eine zielgerichtete Behandlung ermöglicht. Er wird insbesondere bei Tumoren mit Fusionen oder aktivierenden Mutationen des Protoonkogens RET (Rearranged during Transfection) eingesetzt. RET ist normalerweise Teil eines Signalwegs für Zellwachstum und Differenzierung. Wird es durch eine Mutation oder Fusion aktiviert, kann es jedoch unkontrollierte Zellvermehrung und Tumorentwicklung auslösen.

Wie wirkt es?

• Erkennung der RET-Fusion oder -Mutation: Veränderungen im RET-Gen führen zur dauerhaften Aktivierung von Rezeptoren an der Zelloberfläche. Dadurch werden intrazelluläre Signalwege, insbesondere RAS/MAPK und PI3K/AKT, stimuliert, sodass sich Tumorzellen unkontrolliert vermehren.
• Hemmung der Kinaseaktivität: Pralsetinib bindet kompetitiv an die ATP-Bindungsstelle und verhindert die Phosphorylierungsaktivität der RET-Kinase. Diese Wirkung tritt bei verschiedenen Krebsarten auf, darunter RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC).
• Unterbrechung der Signalübertragung: Von RET aktivierte nachgeschaltete Signalwege wie MAPK, JAK/STAT und PI3K/AKT werden gehemmt. Dadurch stoppt in den Tumorzellen der Zellzyklus. Apoptose, der programmierte Zelltod, wird ausgelöst. Angiogenese und Invasion nehmen ab.

Geschichte der Zulassung durch die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 3. Juni 2019: Der hochselektive RET-Hemmer BLU-667 von Blueprint Medicines zeigte laut aktualisierten ARROW-Daten vom ASCO 2019 eine anhaltende Tumorverkleinerung bei Patienten mit RET-Veränderungen.
• 8. Januar 2020: Blueprint Medicines veröffentlichte zentrale Ergebnisse zu Pralsetinib bei Patienten mit RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und begann die schrittweise Einreichung des Zulassungsantrags bei der FDA.
• 1. Juli 2020: Blueprint Medicines gab die Einreichung des FDA-Zulassungsantrags für Pralsetinib zur Behandlung fortgeschrittener RET-mutierter und RET-fusionspositiver Schilddrüsenkarzinome bekannt.
• 4. September 2020: Die FDA ließ Gavreto (Pralsetinib) zur Behandlung von metastasiertem RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zu.
• 1. Dezember 2020: Genentech gab die FDA-Zulassung von Gavreto bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Schilddrüsenkrebs mit RET-Mutation oder RET-Fusion bekannt.
• 9. August 2023: Die FDA erteilte Gavreto eine vollständige, reguläre Zulassung bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit RET-Genfusionen.

Zulassung in der Türkei

In der Türkei besteht bislang keine offizielle Zulassung. Eine Beschaffung aus dem Ausland ist im Rahmen besonderer Genehmigungsverfahren des Gesundheitsministeriums möglich. Es ist nicht in der Auslandsarzneimittelliste der TİCK enthalten.

Resistenzmechanismus

• Sekundäre Mutationen innerhalb des RET-Gens: Pralsetinib hemmt die RET-Kinasedomäne. Tumorzellen können jedoch sekundäre Mutationen in diesem Bereich entwickeln und dadurch die Bindung verhindern. RET-G810C/S/R-Mutationen gehören zu den häufigsten Resistenzmutationen. Diese Mutationen verändern die Struktur der Wirkstoffbindungstasche und vermindern dadurch die Pralsetinibwirkung. Es handelt sich um eine On-Target-Resistenz, die vom Zielgen selbst ausgeht.
• Aktivierung von Umgehungssignalwegen: Bei blockiertem RET-Signalweg können Tumorzellen alternative Wege aktivieren und weiterwachsen. Dazu zählen MET-Amplifikation, KRAS-, NRAS- oder BRAF-Mutationen sowie EGFR- oder FGFR-Aktivierung. Diese Wege ermöglichen Zellwachstum und Überleben über andere Kinasen als RET.
• Pharmakokinetische / pharmakodynamische Veränderungen: Verstärkter Wirkstoffexport durch P-gp-Expression. Beschleunigter Stoffwechsel. Veränderungen von pH-Wert, Sauerstoffgehalt und anderen Faktoren in der Tumormikroumgebung können die Bioverfügbarkeit beeinflussen.
• Histologische Transformation oder Tumorheterogenität: Der Tumor kann seinen Zelltyp im Verlauf verändern und einen anderen Phänotyp annehmen, beispielsweise durch eine kleinzellige Transformation. Bei demselben Patienten können unterschiedliche Klone entstehen, von denen manche ihre RET-Abhängigkeit verlieren und resistent werden.
• Verlust oder Verminderung der Zielstruktur: Bei abnehmender oder fehlender RET-Expression entfällt das Ziel, an das der Wirkstoff binden soll. Die Zelle kann ihre Vermehrung dann über andere Wege fortsetzen.

Resorption

• Oral als Kapsel zum Einnehmen
• Die Bioverfügbarkeit ist hoch. Nach einer Einzeldosis wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach etwa 2 Stunden erreicht.
• Eine fettreiche Mahlzeit beeinflusst die systemischen Wirkstoffspiegel nicht wesentlich. Die Einnahme kann daher mit oder ohne Nahrung erfolgen.
• Die Aufnahme ist nicht vom Magen-pH abhängig.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): ungefähr 500 L. Dieser Wert weist auf eine gute Gewebegängigkeit hin.
• Plasmaproteinbindung: 97%
• Eine starke Bindung besteht insbesondere an Albumin.
• Der freie, aktive Wirkstoffanteil ist gering; die Wirkung im Gewebe ist jedoch stark.

Metabolismus

• Pralsetinib wird überwiegend in der Leber verstoffwechselt.
• Hauptenzym ist CYP3A4. Deshalb können CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol den Blutspiegel erhöhen.
• CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin können dagegen die Wirksamkeit verringern.
• In geringem Umfang erfolgt auch ein Abbau über CYP2D6 und CYP1A2.

Ausscheidung

• Halbwertszeit (t1/2): etwa 22 Stunden
• Für eine Einnahme 1-mal täglich geeignet.
• Gesamtclearance: ~15 L/Stunde
• Über den Stuhl 73% als Hauptausscheidungsweg
• Über den Urin 6%
• Die meisten Metaboliten sind inaktiv und werden über die Leber ausgeschieden.

Dosierung und Intervalle

• 400 mg werden 1-mal täglich oral eingenommen.
• Einnahme mit oder ohne Nahrung möglich.
• Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder geteilt werden, sondern müssen im Ganzen geschluckt werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Pralsetinib ist ein Tyrosinkinasehemmer, der überwiegend durch CYP3A4 in der Leber verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4 beeinflussen, ist daher Vorsicht erforderlich.
• CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Clarithromycin oder Ritonavir können den Pralsetinibspiegel im Blut und das Toxizitätsrisiko erhöhen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Üblicherweise wird eine Reduktion von 400 mg/Tag auf 200 mg/Tag empfohlen.
• CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder pflanzliche Produkte mit Johanniskraut können dagegen den Stoffwechsel beschleunigen und die Wirksamkeit verringern. Solche Arzneimittel sollten möglichst vermieden werden.
• Pralsetinib ist zudem ein Substrat der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Bei Kombination mit Hemmern dieser Transporter können Resorption und Bioverfügbarkeit steigen und Toxizität verursachen. Transporterinduktoren können dagegen die Aufnahme vermindern und die Wirksamkeit senken.
• Mit säurehemmenden Arzneimitteln wie Protonenpumpenhemmern und H2-Rezeptorantagonisten wurden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen berichtet. Die Aufnahme von Pralsetinib ist nicht vom Magen-pH abhängig, sodass es sicher zusammen mit solchen Mitteln angewendet werden kann.
• Pralsetinib kann außerdem selten das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer QT-verlängernder Medikamente wie Amiodaron, Moxifloxacin oder Methadon ist daher Vorsicht geboten; eine EKG-Überwachung kann erforderlich sein. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen korrigiert werden.
• Bei Patienten unter Pralsetinib müssen Arzneimittelwechselwirkungen somit sorgfältig bewertet werden. Dosisanpassungen, klinische Kontrollen und gegebenenfalls ein Wechsel auf alternative Medikamente sind dabei wichtig.

Worauf geachtet werden muss

• Hypertonie (Bluthochdruck): Pralsetinib kann durch Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen den Blutdruck erhöhen. Regelmäßige Blutdruckkontrollen sind erforderlich. Ein vor Behandlungsbeginn unkontrollierter Bluthochdruck muss stabilisiert werden. Bei Bedarf ist eine blutdrucksenkende Behandlung zu beginnen oder eine bestehende anzupassen.
• Interstitielle Lungenerkrankung / arzneimittelbedingte Pneumonie: Eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation. Bei trockenem Husten, Atemnot oder Fieber muss die Behandlung beendet und eine pulmonale Abklärung durchgeführt werden. Falls erforderlich, erfolgt eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden.
• Hepatotoxizität (Leberschädigung): Pralsetinib kann die Leberenzyme erhöhen. AST, ALT und Bilirubin müssen während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Bei starkem Anstieg der Leberwerte können eine Dosisreduktion oder eine vorübergehende Behandlungspause erforderlich sein.
• Hämatologische Toxizitäten: Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie können auftreten. Zu Behandlungsbeginn und regelmäßig im Verlauf ist ein vollständiges Blutbild (CBC) erforderlich. Bei mäßigen bis schweren Zytopenien muss die Dosierung angepasst werden.
• QT-Verlängerung: Selten kann sich das QTc-Intervall verlängern und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen auslösen. Patienten mit Risikofaktoren sollten mittels EKG überwacht werden. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und andere Elektrolytstörungen müssen korrigiert werden. Die gleichzeitige Einnahme anderer QT-verlängernder Medikamente sollte möglichst vermieden werden.
• Arzneimittelwechselwirkungen:  Wegen des Abbaus über CYP3A4 bestehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen. Zusammen mit starken Hemmern kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Starke Induktoren sollten vermieden und die ausführliche Wechselwirkungsliste berücksichtigt werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Embryotoxische und teratogene Wirkungen sind möglich. In der Schwangerschaft ist die Anwendung strikt kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 2 Wochen danach wirksam verhüten. Auch in der Stillzeit besteht eine Kontraindikation.
• Vor Operationen: Pralsetinib kann die Wundheilung und Gefäßintegrität beeinträchtigen. Es wird empfohlen, es einige Tage vor einer geplanten Operation abzusetzen und erst nach vollständiger Heilung wieder zu beginnen.

Nebenwirkungen

• Verstopfung 45%
• Müdigkeit 40%
• Hypertonie 30%
• Erhöhte AST (Leberenzym) 28%
• Erhöhte ALT (Leberenzym) 23%
• Anämie 23%
• Neutropenie 22%
• Husten 22%
• Leukopenie 20%
• Schmerzen am Bewegungsapparat 19%
• Durchfall 19%
• Hyponatriämie 17%
• Übelkeit 16%
• Kopfschmerzen 15%
• Thrombozytopenie 14%
• Dysphagie (Schluckbeschwerden) 13%
• Periphere Ödeme 12%
• QT-Verlängerung 10%
• Erbrechen 9%
• Fieber (Pyrexie) 8%
• Hautausschlag 8%
• Bauchschmerzen 7%
• Dyspnoe (Atemnot) 6%
• Mundtrockenheit 5%