Pralsetinib (Gavreto) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet, İlk Onay Tarihi: 4 Eylül 2020 (hızlandırılmış onay)
- Ticari Adı: Gavreto
- Etken Madde: Pralsetinib
- Uygulama Şekli: Ağız yoluyla (oral) alınan kapsül formu
- Sınıfı: Tirozin kinaz inhibitörü (RET inhibitörü)
- Kategori: Hedefe yönelik antineoplastik ajan
- Üretici: Blueprint Medicines Corporation ve Genentech Inc.
- Türkiye Dağılımı: Gavreto, Türkiye'de de ruhsatlı değildir. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır. Özel izinler ile yurtdışından temini mümkün olabilir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Metastatik RET füzyon pozitif küçük hücre dışı akciğer kanseri , RET mutasyonlu medüller tiroid kanseri, RET füzyon pozitif, radyoaktif iyot tedavisine dirençli diferansiye tiroid kanseri.
Pralsetinib Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Pralsetinib, genetik olarak tanımlanmış bazı kanser türlerinde hedefe yönelik tedavi sağlayan, oral yoldan alınan bir tirozin kinaz inhibitörüdür (TKİ). Özellikle RET (Rearranged during Transfection) proto-onkogenindeki füzyonlar veya aktivasyon mutasyonları taşıyan tümörlerde kullanılır. RET geni normalde hücre büyümesi ve farklılaşmasında rol oynayan bir sinyal iletim yolunun parçasıdır; ancak mutasyon veya füzyonla aktif hale geldiğinde, kontrolsüz hücre proliferasyonu ve tümör gelişimini tetikleyebilir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- RET Füzyon veya Mutasyonunun Tanınması: RET genindeki değişiklikler, hücre yüzeyindeki reseptörlerin sürekli aktif hale gelmesine neden olur. Bu, hücre içi sinyal yolaklarını (özellikle RAS/MAPK ve PI3K/AKT) uyararak tümör hücresinin kontrolsüz çoğalmasını sağlar.
- Kinaz Aktivitesinin İnhibisyonu: Pralsetinib, ATP bağlanma bölgesine kompetitif olarak bağlanarak RET kinazın fosforilasyon yeteneğini engeller.Bu etki, RET füzyonu pozitif küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve medüller tiroid kanseri (MTK) dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde görülür.
- Sinyal İletiminin Kesilmesi: RET’in aktive ettiği aşağı akım sinyal yolları (MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT) baskılanır. Böylece tümör hücrelerinde; Hücre döngüsü durdurulur. Apoptoz (programlanmış hücre ölümü) tetiklenir.Anjiyogenez ve invazyon azalır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 3 Haziran 2019: Blueprint Medicines'in yüksek seçiciliğe sahip RET inhibitörü BLU-667, ASCO 2019’da sunulan güncel ARROW çalışması verilerine göre RET değişiklikleri taşıyan hastalarda kalıcı tümör küçülmesi gösterdi.
- 8 Ocak 2020: Blueprint Medicines, RET füzyonu pozitif küçük hücre dışı akciğer kanseri hastaları için Pralsetinib'e ilişkin üst düzey verileri açıkladı ve FDA'ya kademeli Yeni İlaç Başvurusu sürecini başlattı.
- 1 Temmuz 2020: Blueprint Medicines, ileri evre RET mutasyonlu ve RET füzyon pozitif tiroid kanserlerinin tedavisi için Pralsetinib’in FDA'ya Yeni İlaç Başvurusu dosyasını sunduğunu açıkladı.
- 4 Eylül 2020: FDA, metastatik RET füzyon pozitif küçük hücre dışı akciğer kanserinin tedavisi için Gavreto’yu (Pralsetinib) onayladı.
- 1 Aralık 2020: Genentech, ileri evre veya metastatik RET mutasyonlu ve RET füzyon pozitif tiroid kanserine sahip hastalar için FDA’nın Gavreto’yu onayladığını duyurdu.
- 9 Ağustos 2023: FDA, RET gen füzyonları olan küçük hücre dışı akciğer kanseri için Gavreto’ya tam (düzenli) onay verdi.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır. Sağlık Bakanlığı'nın özel izin prosedürleri kapsamında yurt dışından temin edilebilir. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
- RET Geni İçinde İkincil Mutasyonlar: Pralsetinib, RET kinaz domenini inhibe eder. Ancak tümör hücreleri bu bölgeye yönelik ikincil mutasyonlar geliştirerek bağlanmayı engelleyebilir.RET G810C/S/R mutasyonları en yaygın direnç mutasyonlarıdır. Bu mutasyonlar, ilaç bağlanma cebini yapısal olarak değiştirerek pralsetinib’in etkisini azaltır. Bu tip direnç "on-target" yani hedef genin kendisinden kaynaklanan dirençtir.
- Bypass Yolu Aktivasyonu: Tümör hücreleri, RET yolunun bloke edilmesi durumunda alternatif sinyal yollarını devreye sokarak büyümeye devam edebilir. MET amplifikasyonu, KRAS, NRAS veya BRAF mutasyonları, EGFR veya FGFR aktivasyonu. Bu yollar, hücre büyümesi ve hayatta kalmayı RET dışındaki kinazlar üzerinden sürdürebilir.
- Farmakokinetik/Farmakodinamik Değişiklikler: İlaç dışa atımının artması (P-gp ekspresyonu ile). Metabolizmanın hızlanması. Tümör mikroçevresinde pH, oksijen düzeyi gibi faktörlerin değişmesi, ilacın biyoyararlanımını etkileyebilir.
- Histolojik Transformasyon veya Tümör Heterojenitesi: Tümör zamanla hücre tipi değiştirerek farklı bir fenotipe dönüşebilir (örneğin küçük hücreli transformasyon). Aynı hastada farklı klonlar gelişebilir ve bazıları RET bağımlılığından çıkarak tedaviye direnç kazanabilir.
- İlaç Hedefinin Kaybı veya Azalması: RET ekspresyonunun azalması ya da kaybı, ilacın bağlanacağı hedefin ortadan kalkmasına neden olur.Bu durumda hücre, farklı yollarla proliferasyonunu sürdürebilir.
Emilim
- Oral (ağızdan kapsül formunda)
- Biyoyararlanımı yüksek; tek doz sonrası maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) yaklaşık 2 saat içinde ulaşır.
- Yüksek yağlı bir öğün, ilacın sistemik düzeyini anlamlı şekilde etkilemez; bu nedenle aç ya da tok alınabilir.
- Emilim, mide pH’ına duyarlı değildir.
Dağılım
- Dağılım Hacmi (Vd): Yaklaşık 500 L. Bu değer, ilacın dokulara iyi penetre olduğunu gösterir.
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı: %97
- Özellikle albumin ile yüksek oranda bağlanır.
- Serbest (aktif) ilaç fraksiyonu düşüktür, ancak doku içi etkisi güçlüdür.
Metabolizma
- Pralsetinib esas olarak karaciğerde metabolize edilir.
- Ana enzim; CYP3A4. Bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol) ilacın kan düzeyini artırabilir.
- CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin) ise etkinliği azaltabilir.
- Aynı zamanda minör düzeyde CYP2D6 ve CYP1A2 üzerinden de metabolize olur.
Atılım
- Yarı ömrü (t1/2); Yaklaşık 22 saat
- Günde 1 kez kullanım için uygundur.
- Toplam klerens: ~15 L/saat
- Dışkı ile %73 (esas yol)
- İdrar ile %6
- Metabolitlerinin çoğu inaktif olup, karaciğer yoluyla atılır.
Doz Aralığı
- 400 mg günde 1 kez oral yoldan (ağızdan) alınır.
- Aç veya tok alınabilir.
- Kapsüller çiğnenmemeli, ezilmemeli ve bölünmemelidir; bütün halde yutulmalıdır.
İlaç Etkileşimleri
- Pralsetinib, esas olarak karaciğerde CYP3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu nedenle, CYP3A4 enzimini etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunması gerekir.
- CYP3A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, klaritromisin, ritonavir gibi) pralsetinib’in kandaki düzeyini artırabilir ve toksisite riskini yükseltebilir. Bu durumda, dozun azaltılması gerekebilir. Önerilen doz azaltımı genellikle 400 mg/gün'den 200 mg/gün'e şeklindedir.
- Buna karşılık, CYP3A4 indükleyicileri (örneğin rifampisin, karbamazepin, fenitoin veya St. John's Wort gibi bitkisel ürünler) ilacın metabolizmasını hızlandırarak etkinliğini azaltabilir. Bu ilaçlardan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.
- Pralsetinib aynı zamanda P-glikoprotein (P-gp) ve BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) taşıyıcılarının bir substratıdır. Bu taşıyıcıları inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanıldığında ilacın emilimi ve biyoyararlanımı artabilir, bu da toksisiteye yol açabilir. Taşıyıcıları indükleyen ilaçlar ise ilacın emilimini azaltarak tedavi etkinliğini düşürebilir.
- Mide asidini baskılayan ilaçlar (proton pompa inhibitörleri ve H2 reseptör antagonistleri gibi) ile klinik olarak anlamlı bir etkileşim bildirilmemiştir. Pralsetinib'in emilimi mide pH’ına bağımlı değildir, bu nedenle bu tür ilaçlarla birlikte güvenle kullanılabilir.
- Ayrıca pralsetinib, nadiren QT aralığını uzatabilir, bu nedenle QT uzaması riski taşıyan ilaçlarla (örneğin amiodaron, moksifloksasin, metadon gibi) birlikte kullanımda dikkatli olunmalı ve EKG ile izlem gerekebilir. Elektrolit dengesizlikleri de (hipokalemi, hipomagnezemi) düzeltilmelidir.
- Sonuç olarak, pralsetinib ile tedavi gören hastalarda ilaç etkileşimleri dikkatle değerlendirilmelidir. Doz ayarlamaları, klinik takip ve gerekirse alternatif ilaçlara yönlendirme bu süreçte önemlidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hipertansiyon (Yüksek Tansiyon): Pralsetinib, damar düz kas hücrelerini etkileyerek kan basıncında artışa neden olabilir. Kan basıncı düzenli olarak takip edilmelidir. Tedavi öncesi kontrolsüz hipertansiyon varsa stabilize edilmelidir. Gerekirse antihipertansif tedaviye başlanmalı veya mevcut tedavi ayarlanmalıdır.
- İnterstisyel Akciğer Hastalığı / İlaçla İlişkili Pnömoni: Nadir fakat ciddi bir komplikasyondur. Kuru öksürük, nefes darlığı, ateş gibi belirtiler gelişirse tedavi kesilmeli ve pulmoner değerlendirme yapılmalıdır. Gerekirse sistemik kortikosteroidlerle tedavi uygulanır.
- Hepatotoksisite (Karaciğer Toksisitesi): Pralsetinib, karaciğer enzimlerinde artışa neden olabilir.AST, ALT ve bilirubin düzeyleri tedavi süresince düzenli olarak izlenmelidir.Karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi artış durumunda doz azaltımı veya geçici tedavi kesilmesi gerekebilir.
- Hematolojik Toksisiteler: Anemi, nötropeni ve trombositopeni görülebilir. Tam kan sayımı (CBC) tedavi başlangıcında ve düzenli aralıklarla izlenmelidir.Orta-ileri derece sitopenilerde doz ayarlamaları yapılmalıdır.
- QT Uzaması: Nadiren QTc aralığında uzama yapabilir, bu durum ventriküler aritmilere yol açabilir. Risk faktörü olan hastalarda EKG ile izlem yapılmalıdır.Elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hipomagnezemi) düzeltilmelidir.QT’yi uzatan ilaçlarla eş zamanlı kullanımdan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.
- İlaç Etkileşimleri: CYP3A4 ile metabolize olduğu için bu enzimi etkileyen ilaçlarla etkileşime girer.Güçlü inhibitörlerle birlikte kullanıldığında doz azaltımı gerekebilir.Güçlü indükleyicilerden kaçınılmalıdır.Ayrıntılı etkileşim listesi göz önünde bulundurulmalıdır.
- Gebelik ve Emzirme: Embriyotoksik ve teratojenik etkiler gösterebilir.Gebelikte kesinlikle kontrendikedir.Doğurganlık çağındaki kadınlar tedavi süresince ve sonrasında en az 2 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.Emziren annelerde de kontrendikedir.
- Cerrahi Müdahale Öncesi: Pralsetinib, yara iyileşmesini ve damar bütünlüğünü etkileyebilir. Elektif cerrahiden önce birkaç gün önce kesilmesi ve iyileşme tamamlanana kadar yeniden başlanmaması önerilir.
Yan Etkiler
- Kabızlık%45
- Yorgunluk %40
- Hipertansiyon %30
- Artmış AST (karaciğer enzimi) %28
- Artmış ALT (karaciğer enzimi) %23
- Anemi %23
- Nötropeni %22
- Öksürük %22
- Lökopeni %20
- Kas-iskelet ağrısı %19
- İshal %19
- Hiponatremi %17
- Bulantı%16
- Baş ağrısı %15
- Trombositopeni %14
- Disfaji (yutma güçlüğü)%13
- Periferik ödem%12
- QT uzaması %10
- Kusma %9
- Ateş (pyreksi) %8
- Cilt döküntüsü%8
- Karın ağrısı %7
- Dispne (nefes darlığı) %6
- Ağız kuruluğu %5
