Gefitinib (Iressa) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 5 Mayıs 2003)
- Ticari Adı: Iressa
- Etken Madde: Gefitinib
- Uygulama Şekli: Oral tablet (genelde 250 mg)
- Sınıfı: Tirozin kinaz inhibitörü (TKI)
- Kategori: Antineoplastik / Hedefe Yönelik Tedavi
- Üretici: AstraZeneca
- Türkiye Dağılımı: Türkiyede ruhsatlı ve onaylıdır.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü (EGFR) mutasyon pozitif ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)
Gefitinib nedir? Etki mekanizması nasıldır?
Gefitinib, özellikle belirli genetik değişiklikler (EGFR mutasyonu) taşıyan küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisinde kullanılan, ağızdan alınan hedefe yönelik bir kanser ilacıdır. Bir tirozin kinaz inhibitörü (TKI) sınıfına girer.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Gefitinib, kanser hücrelerinin yüzeyindeki Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü’nün (EGFR) tirozin kinaz kısmını bloke eder. EGFR, hücrelerin büyümesini ve çoğalmasını tetikleyen bir sinyal yoludur. Bu reseptör mutasyonla sürekli aktif hale geldiğinde kontrolsüz hücre bölünmesine yol açar. Gefitinib, bu sinyal iletimini durdurarak tümör hücrelerinin büyümesini yavaşlatır veya durdurur, bazı hücrelerde ölümü (apoptozu) tetikler.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
13 Temmuz 2015 Onay: FDA, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinin birinci basamak tedavisi için Iressa’yı (gefitinib) onayladı.
5 Mayıs 2003 Onay: AstraZeneca, yeni kanser ilacı Iressa (gefitinib, ZD1839) için FDA onayı aldı.(ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi içinüçüncü basamak (3. basamak) veya daha ileri basamaklarda)
Türkiye Ruhsatı
Sağlık Bakanlığı TİTCK tarafından ruhsatlıdır. 18 Mayıs 2022 itibarıyla Ek İzlemeye Tabi İlaçlar Listesi’ne dahil edilmiştir.
SGK Ödeme Durumu
SGK, EGFR gen exon 19 delesyonu veya exon 21 L858R mutasyonu pozitif metastatik / progresif yassı dışı KHDAK hastalarında gefitinib kullanımını progresyona kadar karşılamaktadır.
- Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21 mutasyonu akredite bir laboratuvarda gösterilmiş metastatik nonskuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
Fiyat: Iressa 250 mg tb 33.699,48 TL dir.
Direnç Mekanizması
Gefitinib, EGFR tirozin kinaz inhibitörü (TKI) olarak çalışır. Ancak bazı kanser hücreleri, tedavi sırasında veya sonrasında farklı yollarla bu engellemeyi aşar. Direncin başlıca mekanizmaları şunlardır:
İkincil EGFR Mutasyonları: En sık görülen mekanizma T790M mutasyonudur. EGFR geninde gelişen bu yeni mutasyon, Gefitinib’in bağlanma bölgesini değiştirir ve ilacın tirozin kinazı bloke etmesini engeller. T790M mutasyonu, ilaca karşı kazanılmış direncin %50’ye kadarından sorumludur.
Alternatif Yol Aktivasyonu: Kanser hücresi, MET amplifikasyonu gibi başka sinyal yollarını aktif hale getirir. Böylece EGFR bloke edilse bile hücre büyümesi devam eder. MET geni kopya sayısının artması, bypass yolak oluşturur.
Fenotip Değişimi: Bazı hücreler, epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) geçirerek morfolojik ve biyolojik özellik değiştirir. Bu değişim, EGFR bağımlılığını azaltarak ilaca karşı direnç kazandırabilir.
Diğer Genetik Değişiklikler:
- HER2 gen amplifikasyonu
- PI3KCA mutasyonu
- BRAF mutasyonu
gibi değişiklikler de alternatif yolları aktive ederek Gefitinib etkisini azaltabilir.
Hücresel İlaç Taşınması: Bazı durumlarda, hücre içindeki ilaç düzeyini düşüren ilaç taşıyıcı proteinlerin (ör. ABC taşıyıcıları) aşırı ekspresyonu da dirence katkıda bulunabilir.
- Özet: Direnç en sık T790M mutasyonu ile oluşur; bu nedenle ikinci ve üçüncü kuşak EGFR-TKI ilaçları (ör. Osimertinib) T790M pozitif hastalarda kullanılır. Diğer mekanizmalar ise genelde alternatif yolak aktivasyonu ve fenotip değişimiyle ilişkilidir.
Emilim
- Gefitinib ağızdan alındığında iyi emilir, biyoyararlanımı yaklaşık %60 civarındadır.
- Emilimi yemeklerden çok etkilenmez, ama yüksek yağlı yemekler hafifçe artırabilir.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna (Tmax) genelde 3-7 saat içinde ulaşır.
Dağılım
- Gefitinib’in plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (~%90).
- Vücutta yaygın şekilde dokulara dağılır; özellikle tümör dokularında ve akciğer dokusunda birikir.
- Dağılım hacmi (Vd) yüksektir, bu da dokulara iyi penetre olduğunu gösterir.
Metabolizma
- Gefitinib esas olarak karaciğerde metabolize olur.
- Başlıca metabolizma enzimi CYP3A4’tür; kısmen CYP2D6 ve diğer CYP enzimleri de rol alır.
- Metabolitlerinden biri (M523595) aktif kabul edilir, ancak ana etkinliği ilacın kendisi sağlar.
Atılım
- Gefitinib’in eliminasyonu esas olarak hepatik yolla olur.
- İlacın %86’sı dışkı ile, geri kalanı (%7 civarı) idrarla atılır.
- Terminal eliminasyon yarı ömrü (t½) yaklaşık 41 saat civarındadır; bu nedenle günde 1 kez dozlama yeterlidir.
Doz Aralığı
- Tüm EGFR mutasyonlu KHDAK hastalarında önerilen günlük tek doz 250 mg’dır. Klinik çalışmalarda daha yüksek dozlar (ör. 500 mg/gün) test edilmiştir, ancak 250 mg dozla aynı etkinlik sağlanırken yan etkiler 500 mg’da daha fazla bulunmuştur. Bu nedenle etkili ve tolere edilebilir tek doz rejimi olarak 250 mg/gün standardize edilmiştir.
- Özel bir artırım veya azaltım şeması yoktur; tolere edilemiyorsa tamamen kesilir.
- Gefitinib tabletleri yemekle birlikte veya aç karnına alınabilir. Yemek, ilacın emilimini anlamlı derecede etkilemez. Bu yüzden günlük yaşamda özel bir aç/tok kuralı yoktur.
- Tablet bütün olarak yutulmalıdır. Çiğnenmez, ezilmez, bölünmez.
- Su ile birlikte alınması önerilir. Yutmakta zorluk çeken hastalarda: Tablet bir bardak içme suyunda tamamen dağılana kadar karıştırılıp hemen içilebilir; kalan kısım da biraz daha su eklenerek içilmelidir.
- Günde 1 kez, her gün aynı saatte alınması önerilir. Böylece plazma düzeyleri dengede kalır.
İlaç Etkileşimleri
CYP3A4 İnhibitörleri
- Gefitinib, karaciğerde CYP3A4 enzimiyle metabolize olur.
- Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin) Gefitinib düzeyini artırarak yan etki riskini yükseltir.
- Bu tür ilaçlar kullanılıyorsa dikkatli olunmalı, yan etkiler izlenmeli.
CYP3A4 İndükleyicileri
- Kuvvetli CYP3A4 indükleyiciler (ör. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, St. John’s Wort) Gefitinib düzeyini azaltır, etkinliğini düşürebilir.
- Mümkünse bu ilaçlardan kaçınılmalı veya alternatif tercih edilmeli.
Antiasitler ve Proton Pompası İnhibitörleri
- Gefitinib’in emilimi için mide asidi önemlidir.
- Proton pompası inhibitörleri (omeprazol, esomeprazol), H2 reseptör antagonistleri (ranitidin) veya sürekli antiasit kullanımı mide pH’ını yükselttiği için Gefitinib’in biyoyararlanımını azaltabilir.
- Gerekirse bu ilaçlar Gefitinib’den saatlerce ayrı zamanlarda verilmeli.
Warfarin
- Gefitinib, warfarin ile birlikte kullanıldığında INR değerini artırabilir, bu da kanama riskini yükseltir.
- Eğer birlikte kullanılıyorsa pıhtılaşma testleri (INR) daha sık takip edilmelidir.
CYP2D6 Substratları
- Gefitinib kısmen CYP2D6’yı inhibe edebilir, bu da metoprolol gibi CYP2D6 substratı ilaçların plazma düzeyini yükseltebilir.
- Klinik önemi sınırlı olsa da dikkat edilmelidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
EGFR Mutasyonu Olmadan Kullanılmamalı: Etkinliği EGFR mutasyonu (exon 19 delesyonu veya exon 21 L858R) pozitif hastalarla sınırlıdır. Mutasyon testi yapılmadan başlanmamalı.
İnterstisyel Akciğer Hastalığı Riski: Nadir de olsa ciddi interstisyel akciğer hastalığı (ILD) gelişebilir.Ani nefes darlığı, öksürük, ateş olursa ilaç hemen kesilmeli ve tedavi edilmelidir.
Karaciğer Yetmezliği: Gefitinib karaciğerde metabolize olur.Karaciğer enzimleri (ALT, AST) düzenli takip edilmeli.Orta-ağır karaciğer yetmezliği olanlarda dikkatli kullanılmalı.
Göz Yan Etkileri: Kornea ülseri, keratit gibi ciddi göz bulguları nadir de olsa bildirilmiştir. Şiddetli göz irritasyonu gelişirse oftalmoloji değerlendirmesi gerekir.
Diyare ve Dehidratasyon: En sık yan etkilerden biri ishaldir.Aşırı sıvı kaybına bağlı böbrek yetmezliğine ilerleyebilir. İshal kontrol altına alınamazsa tedavi kesilebilir.
Kanama Riski: Warfarin veya benzeri antikoagülanlarla birlikte kullanıldığında INR artışı yapabilir.Düzenli INR kontrolü gerekir.
Mide Asidi Düzenleyicileri: Proton pompa inhibitörleri, H2 blokerleri veya sürekli antasit kullanımı ilacın emilimini azaltır.Bu ilaçlarla birlikte kullanım gerekiyorsa zamanlamaya dikkat edilmeli.
Hamilelik ve Emzirme: Gebelikte fetotoksisite riski nedeniyle kullanılmamalı.Emziren annelerde emzirme kesilmeli.
Yan Etkiler
- İshal (%47)
- Döküntü (%43)
- Akneiform dermatit (%31)
- Kuru cilt (%20)
- Mide bulantısı (%14)
- Kusma (%13)
- Anoreksi (%12)
- Yorgunluk (%9)
- Kaşıntı (%8)
- Göz irritasyonu (%7)
- Artan karaciğer enzimleri (ALT, AST yükselmesi) (%6-9)
- İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD) (%1-2) — ciddi ama nadir
- Stomatit (%5)
- Paronişi (tırnak kenarı enfeksiyonu) (%5)
- Dehidratasyon (ikincil, ishal bağlı) (kesin oran değişken)
- Keratit (%1’den az)
