Pralsetinib (Gavreto) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli, ilk təsdiq tarixi: 4 sentyabr 2020 (sürətləndirilmiş təsdiq)
• Ticarət adı: Gavreto
• Təsiredici maddə: Pralsetinib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan (oral) qəbul olunan kapsul forması
• Sinfi: Tirozin kinaza inhibitoru (RET inhibitoru)
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş antineoplastik vasitə
• İstehsalçı: Blueprint Medicines Corporation və Genentech Inc.
• Türkiyədə əlçatanlığı: Gavreto Türkiyədə də qeydiyyatdan keçməyib. Türkiyə Dərman və Tibbi Cihaz Qurumunun (TİTCK) xaricdən dərman siyahısında yoxdur. Xüsusi icazələrlə xaricdən gətirilməsi mümkün ola bilər.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Metastatik RET füzyon-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, RET mutasiyalı medulyar qalxanabənzər vəzi xərçəngi, RET füzyon-müsbət, radioaktiv yod müalicəsinə davamlı differensiasiya olunmuş qalxanabənzər vəzi xərçəngi.

Pralsetinib nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Pralsetinib genetik olaraq müəyyən edilmiş bəzi xərçəng növlərində hədəfə yönəlmiş müalicə verən, ağızdan qəbul olunan tirozin kinaza inhibitorudur (TKİ). Xüsusilə RET (Rearranged during Transfection) protoonkogenində füzyonlar və ya aktivləşdirici mutasiyalar daşıyan şişlərdə istifadə olunur. RET geni normalda hüceyrənin böyüməsində və differensiasiyasında rol oynayan siqnal ötürülmə yolunun hissəsidir; lakin mutasiya və ya füzyonla aktivləşdikdə nəzarətsiz hüceyrə çoxalmasını və şiş inkişafını tətikləyə bilər.

Təsir mexanizmi necədir?

• RET füzyonunun və ya mutasiyasının tanınması: RET genindəki dəyişikliklər hüceyrə səthindəki reseptorların daim aktivləşməsinə səbəb olur. Bu, hüceyrədaxili siqnal yollarını (xüsusilə RAS/MAPK və PI3K/AKT) stimullaşdıraraq şiş hüceyrəsinin nəzarətsiz çoxalmasını təmin edir.
• Kinaza aktivliyinin inhibisiyası: Pralsetinib ATP bağlanma bölgəsinə rəqabətli şəkildə bağlanaraq RET kinazasının fosforilləşdirmə qabiliyyətinə mane olur. Bu təsir RET füzyon-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) və medulyar qalxanabənzər vəzi xərçəngi də daxil olmaqla müxtəlif xərçənglərdə müşahidə edilir.
• Siqnal ötürülməsinin kəsilməsi: RET-in aktivləşdirdiyi aşağı axın siqnal yolları (MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT) yatırılır. Beləliklə, şiş hüceyrələrində hüceyrə dövrü dayandırılır. Apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) başladılır. Angiogenez və invaziya azalır.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 3 iyun 2019: Blueprint Medicines-in yüksək seçiciliyə malik RET inhibitoru BLU-667 ASCO 2019-da təqdim olunan yeni ARROW tədqiqatı məlumatlarına görə RET dəyişiklikləri daşıyan pasiyentlərdə davamlı şiş kiçilməsi göstərdi.
• 8 yanvar 2020: Blueprint Medicines RET füzyon-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi pasiyentləri üçün Pralsetinibə dair əsas məlumatları açıqladı və FDA-ya mərhələli Yeni Dərman Müraciəti prosesinə başladı.
• 1 iyul 2020: Blueprint Medicines irəliləmiş mərhələli RET mutasiyalı və RET füzyon-müsbət qalxanabənzər vəzi xərçənglərinin müalicəsi üçün Pralsetinibin Yeni Dərman Müraciəti sənədlərini FDA-ya təqdim etdiyini açıqladı.
• 4 sentyabr 2020: FDA metastatik RET füzyon-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin müalicəsi üçün Gavreto-nu (Pralsetinib) təsdiqlədi.
• 1 dekabr 2020: Genentech irəliləmiş mərhələli və ya metastatik RET mutasiyalı və RET füzyon-müsbət qalxanabənzər vəzi xərçəngi olan pasiyentlər üçün FDA-nın Gavreto-nu təsdiqlədiyini bildirdi.
• 9 avqust 2023: FDA RET gen füzyonları olan kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi üçün Gavreto-ya tam (müntəzəm) təsdiq verdi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Türkiyədə hələ rəsmi qeydiyyatdan keçməyib. Türkiyə Səhiyyə Nazirliyinin xüsusi icazə prosedurları çərçivəsində xaricdən əldə edilə bilər. TİCK-nin xaricdən dərman siyahısında yoxdur.

Davamlılıq mexanizmi

• RET genində ikincili mutasiyalar: Pralsetinib RET kinaza domenini inhibə edir. Lakin şiş hüceyrələri bu bölgəyə yönəlmiş ikincili mutasiyalar yaradaraq bağlanmaya mane ola bilər. RET G810C/S/R mutasiyaları ən geniş yayılmış davamlılıq mutasiyalarıdır. Bu mutasiyalar dərmanın bağlanma cibinin quruluşunu dəyişərək pralsetinibin təsirini azaldır. Bu davamlılıq "on-target", yəni hədəf genin özündən qaynaqlanan davamlılıqdır.
• Yan keçid yolunun aktivləşməsi: Şiş hüceyrələri RET yolu bloklandıqda alternativ siqnal yollarını işə salaraq böyüməyə davam edə bilər: MET amplifikasiyası, KRAS, NRAS və ya BRAF mutasiyaları, EGFR və ya FGFR aktivləşməsi. Bu yollar hüceyrənin böyüməsini və yaşamasını RET-dən başqa kinazalar vasitəsilə davam etdirə bilər.
• Farmakokinetik/farmakodinamik dəyişikliklər: Dərmanın xaricə atılmasının artması (P-gp ekspressiyası ilə). Metabolizmin sürətlənməsi. Şiş mikromühitində pH, oksigen səviyyəsi kimi amillərin dəyişməsi dərmanın biomənimsənilməsinə təsir edə bilər.
• Histoloji transformasiya və ya şiş heterogenliyi: Şiş zamanla hüceyrə tipini dəyişərək fərqli fenotipə çevrilə bilər (məsələn, kiçik hüceyrəli transformasiya). Eyni pasiyentdə fərqli klonlar yarana bilər və bəziləri RET-dən asılılıqdan çıxaraq müalicəyə davamlılıq qazana bilər.
• Dərman hədəfinin itməsi və ya azalması: RET ekspressiyasının azalması və ya itməsi dərmanın bağlanacağı hədəfin aradan qalxmasına səbəb olur. Bu halda hüceyrə başqa yollarla çoxalmasını davam etdirə bilər.

Sorulma

• Oral (ağızdan kapsul şəklində)
• Biomənimsənilməsi yüksəkdir; bir dozadan sonra maksimum plazma konsentrasiyasına (Cmax) təxminən 2 saatda çatır.
• Yüksək yağlı yemək dərmanın sistemli səviyyəsinə əhəmiyyətli təsir göstərmir; buna görə ac və ya tox qarına qəbul oluna bilər.
• Sorulması mədə pH-ına həssas deyil.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 500 L. Bu göstərici dərmanın toxumalara yaxşı keçdiyini göstərir.
• Plazma zülallarına bağlanması: 97%
• Xüsusilə albuminə yüksək dərəcədə bağlanır.
• Sərbəst (aktiv) dərman fraksiyası aşağıdır, lakin toxumadaxili təsiri güclüdür.

Metabolizm

• Pralsetinib əsasən qaraciyərdə metabolizə olunur.
• Əsas ferment CYP3A4-dür. Buna görə CYP3A4 inhibitorları (məsələn, ketokonazol) dərmanın qandakı səviyyəsini artıra bilər.
• CYP3A4 induktorları (məsələn, rifampisin) isə effektivliyi azalda bilər.
• Həmçinin az dərəcədə CYP2D6 və CYP1A2 vasitəsilə də metabolizə olunur.

Xaric olunma

• Yarımparçalanma müddəti (t1/2): təxminən 22 saat
• Gündə 1 dəfə istifadə üçün uyğundur.
• Ümumi klirens: ~15 L/saat
• Nəcislə 73% (əsas yol)
• Sidiklə 6%
• Metabolitlərinin əksəriyyəti inaktivdir və qaraciyər yolu ilə xaric olunur.

Dozalararası interval

• 400 mg gündə 1 dəfə ağızdan (oral) qəbul olunur.
• Ac və ya tox qarına qəbul oluna bilər.
• Kapsullar çeynənməməli, əzilməməli və bölünməməlidir; bütöv udulmalıdır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Pralsetinib əsasən qaraciyərdə CYP3A4 fermenti vasitəsilə metabolizə olunan tirozin kinaza inhibitorudur. Buna görə CYP3A4 fermentinə təsir edən dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• CYP3A4 inhibitorları (məsələn, ketokonazol, klaritromisin, ritonavir) pralsetinibin qandakı səviyyəsini artıra və toksiklik riskini yüksəldə bilər. Bu halda dozanı azaltmaq lazım gələ bilər. Tövsiyə olunan doza azalması adətən 400 mg/gün-dən 200 mg/gün-ədir.
• Bunun əksinə, CYP3A4 induktorları (məsələn, rifampisin, karbamazepin, fenitoin və ya St. John's Wort kimi bitki məhsulları) dərmanın metabolizmini sürətləndirərək effektivliyini azalda bilər. Bu dərmanlardan mümkün qədər çəkinmək lazımdır.
• Pralsetinib həm də P-qlikoprotein (P-gp) və BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) daşıyıcılarının substratıdır. Bu daşıyıcıları inhibə edən dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə dərmanın sorulması və biomənimsənilməsi arta bilər və toksikliyə səbəb ola bilər. Daşıyıcıları induksiya edən dərmanlar isə dərmanın sorulmasını azaldaraq müalicənin effektivliyini aşağı sala bilər.
• Mədə turşusunu azaldan dərmanlarla (proton pompası inhibitorları və H2 reseptor antaqonistləri kimi) klinik baxımdan əhəmiyyətli qarşılıqlı təsir bildirilməyib. Pralsetinibin sorulması mədə pH-ından asılı deyil, buna görə bu dərmanlarla birlikdə təhlükəsiz istifadə oluna bilər.
• Həmçinin pralsetinib nadir hallarda QT intervalını uzada bilər; buna görə QT uzanması riski daşıyan dərmanlarla (məsələn, amiodaron, moksifloksasin, metadon) birlikdə istifadədə ehtiyatlı olmaq lazımdır və EKQ ilə izləmə tələb oluna bilər. Elektrolit pozğunluqları da (hipokaliemiya, hipomaqnezemiya) düzəldilməlidir.
• Nəticə etibarilə pralsetiniblə müalicə alan pasiyentlərdə dərman qarşılıqlı təsirləri diqqətlə qiymətləndirilməlidir. Dozanın tənzimlənməsi, klinik izləmə və lazım gələrsə alternativ dərmanlara yönəltmə bu prosesdə vacibdir.

Diqqət yetirilməli hallar

• Hipertoniya (yüksək qan təzyiqi): Pralsetinib damarların saya əzələ hüceyrələrinə təsir edərək qan təzyiqinin artmasına səbəb ola bilər. Qan təzyiqi müntəzəm izlənməlidir. Müalicədən əvvəl nəzarətsiz hipertoniya varsa, sabitləşdirilməlidir. Lazım gələrsə antihipertenziv müalicəyə başlanmalı və ya mövcud müalicə tənzimlənməlidir.
• İnterstisial ağciyər xəstəliyi / dərmanla əlaqəli pnevmoniya: Nadir, lakin ciddi ağırlaşmadır. Quru öskürək, təngnəfəslik, qızdırma kimi əlamətlər yaranarsa, müalicə dayandırılmalı və ağciyərlər qiymətləndirilməlidir. Lazım gələrsə sistemli kortikosteroidlərlə müalicə tətbiq olunur.
• Hepatotoksiklik (qaraciyər toksikliyi): Pralsetinib qaraciyər fermentlərinin artmasına səbəb ola bilər. AST, ALT və bilirubin səviyyələri müalicə müddətində müntəzəm izlənməlidir. Qaraciyər funksiyası testlərində ciddi artım olduqda dozanı azaltmaq və ya müalicəni müvəqqəti dayandırmaq lazım gələ bilər.
• Hematoloji toksikliklər: Anemiya, neytropeniya və trombositopeniya yarana bilər. Tam qan sayımı (CBC) müalicənin əvvəlində və müntəzəm aralıqlarla izlənməlidir. Orta-ağır dərəcəli sitopeniyalarda doza tənzimlənməlidir.
• QT uzanması: Nadir hallarda QTc intervalını uzada bilər və bu, mədəcik aritmiyalarına səbəb ola bilər. Risk amilləri olan pasiyentlər EKQ ilə izlənməlidir. Elektrolit pozğunluqları (hipokaliemiya, hipomaqnezemiya) düzəldilməlidir. QT-ni uzadan dərmanlarla eyni vaxtda istifadədən mümkün qədər çəkinmək lazımdır.
• Dərman qarşılıqlı təsirləri:  CYP3A4 ilə metabolizə olunduğu üçün bu fermentə təsir edən dərmanlarla qarşılıqlı təsirə girir. Güclü inhibitorlarla birlikdə istifadə edildikdə dozanı azaltmaq lazım gələ bilər. Güclü induktorlardan çəkinmək lazımdır. Ətraflı qarşılıqlı təsir siyahısı nəzərə alınmalıdır.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Embriotoksik və teratogen təsirlər göstərə bilər. Hamiləlikdə qəti əks-göstərişdir. Reproduktiv yaşda qadınlar müalicə müddətində və sonrasında ən azı 2 həftə effektiv kontrasepsiyadan istifadə etməlidir. Süd verən analarda da əks-göstərişdir.
• Cərrahi müdaxilədən əvvəl: Pralsetinib yara sağalmasına və damar bütövlüyünə təsir edə bilər. Planlı cərrahiyyədən bir neçə gün əvvəl dayandırılması və sağalma tamamlanana qədər yenidən başlanmaması tövsiyə olunur.

Əlavə təsirlər

• Qəbizlik 45%
• Yorğunluq 40%
• Hipertoniya 30%
• AST artması (qaraciyər fermenti) 28%
• ALT artması (qaraciyər fermenti) 23%
• Anemiya 23%
• Neytropeniya 22%
• Öskürək 22%
• Leykopeniya 20%
• Əzələ-skelet ağrısı 19%
• İshal 19%
• Hiponatremiya 17%
• Ürəkbulanma 16%
• Baş ağrısı 15%
• Trombositopeniya 14%
• Disfagiya (udma çətinliyi) 13%
• Periferik ödem 12%
• QT uzanması 10%
• Qusma 9%
• Qızdırma (pireksiya) 8%
• Dəri səpgisi 8%
• Qarın ağrısı 7%
• Dispnoe (təngnəfəslik) 6%
• Ağız quruluğu 5%