Что такое пралсетиниб (Gavreto)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да. Дата первого одобрения: 4 сентября 2020 года (ускоренное одобрение)
• Торговое название: Gavreto
• Действующее вещество: Пралсетиниб
• Способ применения: Капсулы для приема внутрь (перорально)
• Класс: Ингибитор тирозинкиназы (ингибитор RET)
• Категория: Таргетный противоопухолевый препарат
• Производитель: Blueprint Medicines Corporation и Genentech Inc.
• Доступность в Турции: Gavreto также не зарегистрирован в Турции. Он отсутствует в перечне лекарственных средств для ввоза из-за рубежа Управления по лекарственным средствам и медицинским изделиям Турции (TİTCK). Получение из-за рубежа может быть возможно по специальным разрешениям.
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Метастатический немелкоклеточный рак легкого с фузией RET, медуллярный рак щитовидной железы с мутацией RET и дифференцированный рак щитовидной железы с фузией RET, устойчивый к терапии радиоактивным йодом.

Что такое пралсетиниб и каков его механизм действия?

Пралсетиниб — пероральный ингибитор тирозинкиназы (ИТК), обеспечивающий таргетную терапию некоторых генетически определенных видов рака. В частности, его применяют при опухолях с фузиями или активирующими мутациями протоонкогена RET (Rearranged during Transfection). В норме ген RET входит в состав сигнального пути, участвующего в росте и дифференцировке клеток; однако при активации вследствие мутации или фузии он может вызывать неконтролируемую пролиферацию клеток и развитие опухоли.

Каков механизм действия?

• Распознавание фузии или мутации RET: Изменения гена RET приводят к постоянной активации рецепторов на поверхности клетки. Это стимулирует внутриклеточные сигнальные пути, особенно RAS/MAPK и PI3K/AKT, обеспечивая неконтролируемое размножение опухолевой клетки.
• Ингибирование киназной активности: Пралсетиниб конкурентно связывается с участком связывания ATP и блокирует способность киназы RET к фосфорилированию. Этот эффект наблюдается при различных видах рака, включая немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с фузией RET и медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ).
• Прерывание передачи сигнала: Подавляются нижележащие сигнальные пути, активируемые RET (MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT). В результате в опухолевых клетках останавливается клеточный цикл. Запускается апоптоз (программируемая клеточная гибель). Уменьшаются ангиогенез и инвазия.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 3 июня 2019 года: Высокоселективный ингибитор RET BLU-667 компании Blueprint Medicines продемонстрировал длительное уменьшение опухолей у пациентов с изменениями RET согласно обновленным данным исследования ARROW, представленным на ASCO 2019.
• 8 января 2020 года: Blueprint Medicines сообщила основные результаты исследования пралсетиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с фузией RET и начала поэтапную подачу заявки на регистрацию нового лекарственного препарата в FDA.
• 1 июля 2020 года: Blueprint Medicines сообщила о подаче в FDA заявки на регистрацию пралсетиниба для лечения распространенного рака щитовидной железы с мутацией RET или фузией RET.
• 4 сентября 2020 года: FDA одобрило Gavreto (пралсетиниб) для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого с фузией RET.
• 1 декабря 2020 года: Genentech сообщила об одобрении FDA препарата Gavreto для пациентов с распространенным или метастатическим раком щитовидной железы с мутацией RET или фузией RET.
• 9 августа 2023 года: FDA предоставило Gavreto полное (обычное) одобрение для лечения немелкоклеточного рака легкого с фузиями гена RET.

Регистрация в Турции

В Турции препарат пока официально не зарегистрирован. Его можно получить из-за рубежа в рамках специальных разрешительных процедур Министерства здравоохранения. Он отсутствует в перечне лекарств для ввоза из-за рубежа TİCK.

Механизмы резистентности

• Вторичные мутации в гене RET: Пралсетиниб ингибирует киназный домен RET. Однако опухолевые клетки могут развивать вторичные мутации в этом участке, препятствующие связыванию препарата. Мутации RET G810C/S/R являются наиболее распространенными мутациями резистентности. Эти мутации структурно изменяют карман связывания препарата, снижая действие пралсетиниба. Такой тип резистентности называется «on-target», то есть обусловленным изменением самого гена-мишени.
• Активация обходных путей: При блокаде пути RET опухолевые клетки могут продолжать расти, активируя альтернативные сигнальные пути: амплификацию MET, мутации KRAS, NRAS или BRAF, активацию EGFR или FGFR. Эти пути могут поддерживать рост и выживание клеток посредством киназ, отличных от RET.
• Фармакокинетические и фармакодинамические изменения: Усиление выведения препарата из клетки (за счет экспрессии P-gp). Ускорение метаболизма. Изменение таких факторов опухолевого микроокружения, как pH и уровень кислорода, может влиять на биодоступность препарата.
• Гистологическая трансформация или гетерогенность опухоли: Со временем опухоль может менять клеточный тип и приобретать другой фенотип, например подвергаться мелкоклеточной трансформации. У одного пациента могут развиваться различные клоны, некоторые из которых перестают зависеть от RET и приобретают резистентность к лечению.
• Утрата или уменьшение количества мишени препарата: Снижение или утрата экспрессии RET приводит к исчезновению мишени, с которой должен связываться препарат. В таком случае клетка может продолжать пролиферацию за счет других путей.

Всасывание

• Перорально (в виде капсул для приема внутрь)
• Биодоступность высокая; после однократного приема максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно за 2 часа.
• Пища с высоким содержанием жира существенно не влияет на системную концентрацию препарата, поэтому его можно принимать натощак или во время еды.
• Всасывание не зависит от pH желудка.

Распределение

• Объем распределения (Vd): около 500 L. Это значение указывает на хорошее проникновение препарата в ткани.
• Связывание с белками плазмы: 97%
• В высокой степени связывается прежде всего с альбумином.
• Доля свободного (активного) препарата невелика, однако его действие в тканях выражено.

Метаболизм

• Пралсетиниб метаболизируется преимущественно в печени.
• Основной фермент — CYP3A4. Поэтому ингибиторы CYP3A4, например кетоконазол, могут повышать концентрацию препарата в крови.
• Индукторы CYP3A4, например рифампицин, напротив, могут снижать эффективность.
• В небольшой степени он также метаболизируется с участием CYP2D6 и CYP1A2.

Выведение

• Период полувыведения (t1/2): около 22 часов
• Подходит для приема 1 раз в сутки.
• Общий клиренс: ~15 L/час
• С калом — 73% (основной путь)
• С мочой — 6%
• Большинство метаболитов неактивны и выводятся через печень.

Режим дозирования

• 400 mg принимают перорально (внутрь) 1 раз в сутки.
• Можно принимать натощак или во время еды.
• Капсулы нельзя разжевывать, измельчать или делить; их следует проглатывать целиком.

Лекарственные взаимодействия

• Пралсетиниб — ингибитор тирозинкиназы, который метаболизируется преимущественно в печени с участием фермента CYP3A4. Поэтому при совместном применении с препаратами, влияющими на CYP3A4, необходима осторожность.
• Ингибиторы CYP3A4, например кетоконазол, кларитромицин и ритонавир, могут повышать концентрацию пралсетиниба в крови и увеличивать риск токсичности. В таком случае может потребоваться снижение дозы. Обычно рекомендуют уменьшить дозу с 400 mg/сут до 200 mg/сут.
• Напротив, индукторы CYP3A4, например рифампицин, карбамазепин, фенитоин или растительные средства со зверобоем (St. John's Wort), могут ускорять метаболизм препарата и снижать его эффективность. По возможности следует избегать этих средств.
• Пралсетиниб также является субстратом транспортеров P-гликопротеина (P-gp) и BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). При совместном применении с препаратами, ингибирующими эти транспортеры, всасывание и биодоступность препарата могут увеличиваться, что способно привести к токсичности. Препараты, индуцирующие транспортеры, напротив, могут уменьшать всасывание и снижать эффективность лечения.
• Клинически значимых взаимодействий с препаратами, подавляющими секрецию желудочной кислоты, например ингибиторами протонной помпы и антагонистами H2-рецепторов, не зарегистрировано. Всасывание пралсетиниба не зависит от pH желудка, поэтому его можно безопасно применять вместе с такими препаратами.
• Кроме того, пралсетиниб в редких случаях может удлинять интервал QT. Поэтому при совместном применении с препаратами, способными удлинять QT, например амиодароном, моксифлоксацином и метадоном, необходима осторожность; может потребоваться контроль ЭКГ. Также следует корректировать электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия.
• Таким образом, у пациентов, получающих пралсетиниб, необходимо тщательно оценивать лекарственные взаимодействия. Важную роль играют коррекция дозы, клиническое наблюдение и при необходимости переход на альтернативные препараты.

Ситуации, требующие внимания

• Артериальная гипертензия (повышенное артериальное давление): Пралсетиниб может повышать артериальное давление, воздействуя на гладкомышечные клетки сосудов. Давление необходимо регулярно контролировать. Если до начала лечения имеется неконтролируемая гипертензия, следует добиться ее стабилизации. При необходимости начинают антигипертензивную терапию или корректируют уже проводимое лечение.
• Интерстициальная болезнь легких / лекарственно-ассоциированная пневмония: Редкое, но серьезное осложнение. При появлении сухого кашля, одышки, лихорадки и подобных симптомов следует прекратить лечение и провести обследование легких. При необходимости назначают системные кортикостероиды.
• Гепатотоксичность (токсическое поражение печени): Пралсетиниб может повышать активность печеночных ферментов. В ходе лечения необходимо регулярно контролировать AST, ALT и билирубин. При значительном повышении показателей функции печени может потребоваться снижение дозы или временное прекращение лечения.
• Гематологическая токсичность: Возможны анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Общий анализ крови (CBC) следует контролировать перед началом лечения и через регулярные интервалы. При цитопениях средней и тяжелой степени необходима коррекция дозы.
• Удлинение QT: В редких случаях возможно удлинение интервала QTc, способное привести к желудочковым аритмиям. У пациентов с факторами риска необходим контроль ЭКГ. Следует корректировать электролитные нарушения, включая гипокалиемию и гипомагниемию. По возможности следует избегать одновременного применения препаратов, удлиняющих QT.
• Лекарственные взаимодействия:  Поскольку препарат метаболизируется с участием CYP3A4, он взаимодействует с лекарствами, влияющими на этот фермент. При совместном применении с сильными ингибиторами может потребоваться снижение дозы. Сильных индукторов следует избегать. Необходимо учитывать подробный перечень взаимодействий.
• Беременность и грудное вскармливание: Возможны эмбриотоксическое и тератогенное действия. При беременности препарат абсолютно противопоказан. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 2 недель после его окончания. Кормящим матерям препарат также противопоказан.
• Перед хирургическим вмешательством: Пралсетиниб может влиять на заживление ран и целостность сосудов. Рекомендуется прекратить его прием за несколько дней до плановой операции и не возобновлять до полного заживления.

Побочные эффекты

• Запор 45%
• Утомляемость 40%
• Артериальная гипертензия 30%
• Повышение AST (печеночного фермента) 28%
• Повышение ALT (печеночного фермента) 23%
• Анемия 23%
• Нейтропения 22%
• Кашель 22%
• Лейкопения 20%
• Скелетно-мышечная боль 19%
• Диарея 19%
• Гипонатриемия 17%
• Тошнота 16%
• Головная боль 15%
• Тромбоцитопения 14%
• Дисфагия (затруднение глотания) 13%
• Периферические отеки 12%
• Удлинение QT 10%
• Рвота 9%
• Лихорадка (пирексия) 8%
• Кожная сыпь 8%
• Боль в животе 7%
• Диспноэ (одышка) 6%
• Сухость во рту 5%