ما هو Repotrectinib (Augtyro)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 15 نوفمبر 2023)
• الاسم التجاري: Augtyro
• المادة الفعالة: Repotrectinib
• طريقة الإعطاء: كبسولة فموية
• الفئة: مثبط تيروزين كيناز (TKI)
• التصنيف: عامل مضاد للأورام موجّه
• الشركة المصنعة: Bristol-Myers Squibb
• التوزيع في تركيا: لم يُرخص بعد؛ ويمكن الوصول عبر الاستيراد الخاص أو الأبحاث السريرية.
• السرطانات المعتمد لها: سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) إيجابي ROS1 والمتقدم موضعيًا أو النقيلي، والأورام الصلبة إيجابية اندماج NTRK والمتقدمة موضعيًا أو النقيلية (للبالغين والأطفال بعمر 12 فما فوق)

ما هو Repotrectinib؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Repotrectinib مثبط تيروزين كيناز من عوامل العلاج الموجّه، يستخدم لعلاج بعض السرطانات المتقدمة. ويؤثر خاصة في الأورام الصلبة إيجابية اندماجات ROS1 وNTRK. ويعمل هذا العامل المطور جزيئيًا بتثبيط مسارات إشارة محددة تنظم نمو الخلايا الورمية وتكاثرها.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

يستهدف Repotrectinib إنزيمات تيروزين كيناز معينة تشارك في نقل الإشارة داخل الخلية. وأهم أهدافه:

• ROS1 (c-ros oncogene 1)
• NTRK1 وNTRK2 وNTRK3 (جينات مستقبل تيروزين كيناز التغذوي العصبي)
• ALK (كيناز اللمفوما الكشمية – بدرجة أقل)

تؤدي اندماجات هذه الجينات أو إعادة ترتيبها إلى بروتينات شاذة تسبب نمو الخلايا السرطانية دون ضبط.

يرتبط Repotrectinib بألفة مرتفعة بالمناطق النشطة لمستقبلات الكيناز الشاذة ويمنع فسفرتها. وينتج عن ذلك:

• قطع مسارات الإشارة (خاصة MAPK/ERK وPI3K/AKT): منع إشارات تكاثر الخلايا وبقائها.
• تحفيز الاستماتة (موت الخلية المبرمج): تتجه الخلايا الورمية إلى تدمير نفسها.
• فعالية في الأهداف المتحورة أيضًا بفضل بنيته المطورة لمقاومة الدواء: يوفر بديلًا للأورام المقاومة لـ TKI الأخرى.

بفضل بنيته صغيرة الجزيء، يسهل عبور Repotrectinib للجهاز العصبي المركزي، وتكون قدرته على الارتباط بأهداف الكيناز المتحورة قوية.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 13 يونيو 2024: اعتمدت FDA الدواء Augtyro (repotrectinib) لعلاج الأورام الصلبة إيجابية NTRK والمتقدمة موضعيًا أو النقيلية.
• 16 نوفمبر 2023: اعتمدت FDA الدواء Augtyro (repotrectinib) لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم موضعيًا أو النقيلي إيجابي ROS1.
• 16 أغسطس 2023: بيانات محدثة – تظهر بيانات TRIDENT-1 الحديثة فوائد فعالية مستديمة لـ repotrectinib في سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيًا أو النقيلي إيجابي ROS1.
• 30 مايو 2023: إعلان؛ أدرجت FDA طلب Bristol Myers Squibb لـ repotrectinib لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيًا أو النقيلي إيجابي ROS1 ضمن المراجعة ذات الأولوية.
• 27 يوليو 2022: تحديث تنظيمي؛ شاركت Turning Point Therapeutics تطورًا تنظيميًا عن repotrectinib لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم إيجابي ROS1.

الترخيص في تركيا

لم يُرخص بعد في تركيا؛ ويمكن الوصول عبر الاستيراد الخاص أو الأبحاث السريرية وبرامج الوصول المبكر.

الاستطبابات العلاجية

• يُستطب للبالغين ذوي سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) إيجابي ROS1 والمتقدم موضعيًا أو النقيلي.
• الأورام الصلبة إيجابية اندماج NTRK: يستخدم لعلاج أورام صلبة متقدمة موضعيًا أو نقيلية ذات اندماج NTRK1 أوNTRK2 أوNTRK3 وغير مناسبة للجراحة. للبالغين والأطفال بعمر 12 فما فوق.
• يستخدم repotrectinib في كلا الاستطبابين لدى الأنواع الفرعية الجينية المحددة بتشخيص جزيئي بيولوجي.
• قد تُرى اندماجات NTRK في أورام صلبة مختلفة كالدرق والبنكرياس والثدي والقولون والساركوما والدماغ. ولذلك الاستطباب مستقل عن نوع الورم.
• يجب كشف اندماج ROS1 أوNTRK باختبار جيني قبل العلاج.

آليات المقاومة

• Repotrectinib مثبط تيروزين كيناز فعال في الأورام إيجابية اندماجات ROS1 وNTRK. لكن قد تنخفض الفعالية لدى بعض المرضى مع الوقت بسبب آليات المقاومة التي تطورها الخلايا السرطانية.
• طفرات ثانوية في الجينات المستهدفة: يؤثر الدواء بارتباطه بمناطق الكيناز التي تنتجها ROS1 وNTRK. لكن قد تتطور طفرات جديدة في هذه الكينازات مع الوقت لدى بعض الخلايا. وتغير بنية موضع الارتباط فتمنع ارتباط repotrectinib الفعال. وتعد طفرات منطقة ارتباط ATP خاصة سببًا شائعًا للمقاومة.
• تنشيط مسارات بديلة: تستطيع الخلايا مواصلة النمو بتنشيط مسارات خارج التي يمنعها repotrectinib. فمثلًا قد تعمل مسارات احتياطية مثل PI3K/AKT وMAPK/ERK، فتواصل الخلية استقبال إشارات البقاء حتى مع إسكات الجين المستهدف.
• إخراج الدواء (التدفق الخارجي): تنتج بعض الخلايا الورمية بروتينات تطرد repotrectinib بنشاط (مثل P-glycoprotein). ويخفض ذلك المستوى الفعال داخل الخلية فيصبح الدواء غير فعال.
• عدم تجانس الورم والانتقاء النسيلي: الأورام ليست من خلايا واحدة؛ وقد تقاوم بعض النسائل الفرعية منذ البداية. وأثناء موت الخلايا الحساسة قد تسود النسائل المقاومة تدريجيًا، فتختفي الاستجابة الأولية مع الوقت.

الامتصاص

• سريع بعد التناول الفموي.
• نسبة الامتصاص (التوافر الحيوي): %45.7
• يبلغ ذروة الدم خلال 2–3 ساعات.
• لا يغير تناوله مع الطعام التأثير بدرجة ذات دلالة.

التوزع

• حجم التوزع مرتفع: ~432 L
• نسبة الارتباط ببروتينات البلازما: %95.4
• نسبة الدم/البلازما: 0.56

الاستقلاب

• يُستقلب بإنزيم CYP3A4 في الكبد.
• يخضع ثانويًا للاقتران بالغلوكورونيد.
• وقد يحفز أو يثبط أيضًا إنزيمات CYP وبعض أنظمة النقل.

الإطراح

• متوسط العمر النصفي لجرعة واحدة 60.7 ساعة، وفي الحالة المستقرة نحو 40.3 ساعة
• الإطراح البولي: %4.84 (فقط %0.56 دون تغير)
• الإطراح البرازي: %88.8 (نحو %50.6 دون تغير)

نطاق الجرعة

• سرطان الرئة غير صغير الخلايا إيجابي ROS1: بالغون بسرطان الرئة غير صغير الخلايا إيجابي اندماج ROS1 والمتقدم موضعيًا أو النقيلي.
• الجرعة الابتدائية:160 mg، بمعدل 1 مرة يوميًا (QD)، لمدة 14 يومًا، والجرعة الاستمرارية (بعد اليوم 14): 160 mg، بمعدل 2 مرة يوميًا (BID)
• يستمر حتى تقدم المرض أو سمية لا تُحتمل. يؤخذ بالفم (كبسولة)، مع الطعام أو بدونه.
• الأورام الصلبة إيجابية اندماج NTRK: البالغون والأطفال بعمر 12 فما فوق ذوو أورام صلبة متقدمة موضعيًا/نقيلية إيجابية NTRK وغير قابلة للجراحة
• للبالغين والأطفال ≥50 kg: مقدار 160 mg، 1x1 (QD)، لمدة 14 يومًا. ثم استمرارية 160 mg، 2x1 (BID).
• للأطفال <50 kg الجرعة الموصى بها بحسب الوزن: البيانات محدودة وتُحدد بالدراسات السريرية. ويجب التعديل وفق بروتوكولات أطفال خاصة. ويستمر ما دامت الاستجابة أو حتى سمية خطيرة.

التداخلات الدوائية

• مثبطات CYP3A4 (تزيد التأثير وخطر السمية): Itraconazole، ketoconazole، clarithromycin، voriconazole، وعصير الغريب فروت؛ يرتفع مستوى Repotrectinib في الدم نحو 6 أضعاف. وقد يزيد خطر السمية (كإطالة QT والتعب وارتفاع إنزيمات الكبد). ويجب عدم مشاركته مع المثبطات القوية أو قد يلزم خفض الجرعة.
• محفزات CYP3A4 (تقلل التأثير وخطر فشل العلاج): Rifampin، carbamazepine، phenytoin، St. John’s wort (نبتة القديس يوحنا)؛ قد ينخفض مستوى Repotrectinib حتى %90. وقد لا يكفي العلاج وتقل الاستجابة. ويجب عدم مشاركته معها.
• ركائز CYP3A4 (قد تقلل تأثير أدوية أخرى): لأن Repotrectinib يحفز CYP3A4، قد يخفض مستويات الأدوية المستقلبة به. Midazolam، simvastatin، erythromycin، tacrolimus. وقد تقل فعاليتها؛ ويجب مراقبة جرعاتها أو استخدام بديل.
• تداخلات أنظمة النقل: يثبط Repotrectinib البروتينات الناقلة (:P-gp، BCRP، OATP1B1، MATE2-K). وقد يرفع مستويات الأدوية المطروحة عبرها (مثل digoxin والستاتينات) وخطر آثارها الجانبية.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• ضرورة الاختبار الجيني: يجب تأكيد اندماج ROS1 أوNTRK جزيئيًا قبل العلاج. ولا يوصى بالبدء دونه لأن الدواء فعال فقط لدى ذوي هذه التغيرات.
• وظائف الكبد والكلى: لا يلزم تعديل الجرعة في القصور الكبدي الخفيف إلى المتوسط. ولا توجد بيانات كافية في الشديد — ويلزم الحذر. وبيانات الحركية محدودة أيضًا في القصور الكلوي الشديد أو الغسيل.
• تداخلات CYP3A4: يُستقلب Repotrectinib عبر CYP3A4 ويحفزه. وقد تسبب المشاركة مع مثبطات CYP3A4 القوية (مثل itraconazole) أومحفزاته (مثل rifampin) تداخلات خطيرة. وإذا لزمت فينبغي تقييم تعديل الجرعة أو البدائل.
• إطالة QT والمراقبة القلبية: لم يطل repotrectinib فترة QT بأكثر من >20 ms في الدراسات. لكن يجب الحذر خاصة لدى مرضى القلب واختلال الشوارد (نقص البوتاسيوم والمغنيسيوم). ويلزم EKG عند الحاجة.
• نقائل الجهاز العصبي المركزي (الدماغ): أُظهر عبوره الحاجز الدموي الدماغي. وقد يؤثر في النقائل الدماغية؛ وهي ميزة مهمة لـ repotrectinib.
• الحمل والرضاعة: قد يضر Repotrectinib الجنين ويجب عدم استخدامه أثناء الحمل. ويلزم منع حمل فعال أثناء العلاج ولمدة 3 أسابيع على الأقل بعده. ولا يوصى بالرضاعة لعدم معرفة انتقاله للحليب.
• الأطفال والمسنون: يمكن استخدامه للأطفال بعمر 12 فما فوق (لأورام NTRK). ولدى من تجاوزوا 65 تشبه الفعالية والسلامة البالغين، لكن ينبغي التقييم بحسب الحالة العامة.

الآثار الجانبية

فيما يلي ملخص الآثار الجانبية لـ Repotrectinib (Augtyro) وتواترها المبلغ عنه سريريًا.

• الدوخة: %63
• تغير الطعم (اضطراب التذوق): %48
• اعتلال عصبي محيطي: %47
• الإمساك: %36
• ضيق النفس: %30
• الرنح (اختلال التوازن): %28
• التعب: %24
• اختلال معرفي: %23
• ضعف العضلات: %21
• الصداع: %19
• الغثيان: %19
• السعال: %14
• الإسهال: %13
• ألم العضلات: %12
• اضطرابات الرؤية: %11
• القيء: %10
• مرض رئة خلالي / التهاب الرئة: %3.1
• ارتفاع إنزيمات الكبد: < %3
• ارتفاع إنزيمات العضلات (CPK): < %3
• فرط حمض يوريك الدم: < %3
• كسور العظام (خاصة الأطفال): < %3
• آثار بصرية (تشوش الرؤية، العشى الليلي): < %3
• سمية جنينية (ضرر الجنين بالحمل): غير معروف (تحذير احتياطي)

توصيات

• اختبارات وظائف الكبد: تُرصد عند بدء العلاج وبانتظام خلاله.
• إنزيمات العضلات (CPK) وحمض اليوريك: تُفحص دوريًا قبل العلاج وأثناءه.
• تقييم الرؤية والأعصاب: يُراقب المرضى لاضطرابات الرؤية والتغيرات المعرفية.
• الأعراض التنفسية: يجب تقييم ILD/التهاب الرئة عند أعراض جديدة أو متفاقمة.