Ce este repotrectinib (Augtyro)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobare FDA: da (Data primei aprobări: 15 noiembrie 2023)
• Denumire comercială: Augtyro
• Substanță activă: repotrectinib
• Mod de administrare: capsulă orală (pe gură)
• Clasă: inhibitor de tirozin-kinază (TKI)
• Categorie: agent antineoplazic țintit
• Producător: Bristol-Myers Squibb
• Disponibilitate în Turcia: încă nu este autorizat; pot fi utilizate importul special sau studiile clinice pentru acces.
• Cancere pentru care este aprobat: cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) ROS1-pozitiv, local avansat sau metastatic; tumori solide cu fuziune NTRK, local avansate sau metastatice (adulți și copii de 12 ani sau mai mult)

Ce este repotrectinib? Care este mecanismul său de acțiune?

Repotrectinib este un inhibitor de tirozin-kinază din clasa terapiilor țintite, utilizat în anumite cancere avansate. Este eficient în special în tumorile solide cu fuziuni ROS1 și NTRK. Agentul dezvoltat molecular inhibă anumite căi de semnalizare care reglează creșterea și proliferarea celulelor tumorale.

Care este mecanismul de acțiune?

Repotrectinib țintește anumite enzime tirozin-kinazice implicate în semnalizarea intracelulară. Principalele ținte sunt:

• ROS1 (c-ros oncogene 1)
• NTRK1, NTRK2, NTRK3 (gene ale receptorilor neurotrofici cu activitate tirozin-kinazică)
• ALK (kinaza limfomului anaplazic – într-o măsură mai mică)

Fuziunile sau rearanjamentele acestor gene produc proteine anormale care determină creșterea necontrolată a celulelor canceroase.

Repotrectinib se leagă cu afinitate mare de regiunile active ale acestor receptori kinazici anormali și le inhibă fosforilarea. Rezultă:

• Întreruperea căilor de semnalizare (în special MAPK/ERK și PI3K/AKT): sunt blocate semnalele de proliferare și supraviețuire celulară.
• Declanșarea apoptozei (moarte celulară programată): celulele tumorale sunt îndreptate spre autodistrugere.
• Structura dezvoltată împotriva rezistenței permite eficacitate și asupra țintelor mutante: oferă o alternativă în tumorile rezistente la alți TKI.

Structura moleculară mică facilitează atât pătrunderea în sistemul nervos central, cât și legarea puternică de țintele kinazice mutante.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 13 iunie 2024: FDA a aprobat Augtyro (repotrectinib) pentru pacienți cu tumori solide NTRK-pozitive, local avansate sau metastatice.
• 16 noiembrie 2023: FDA a aprobat Augtyro (repotrectinib) pentru cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) ROS1-pozitiv, local avansat sau metastatic.
• 16 august 2023: date actualizate – datele curente TRIDENT-1 arată beneficii de eficacitate durabile ale repotrectinibului în CPNMC ROS1-pozitiv, local avansat sau metastatic.
• 30 mai 2023: anunț – FDA a inclus la evaluare prioritară cererea Bristol Myers Squibb pentru repotrectinib în CPNMC ROS1-pozitiv, local avansat sau metastatic.
• 27 iulie 2022: actualizare de reglementare – Turning Point Therapeutics a comunicat evoluții de reglementare privind repotrectinib în CPNMC ROS1-pozitiv avansat.

Autorizarea în Turcia

Încă nu este autorizat în Turcia; accesul poate fi realizat prin import special, studii clinice sau programe de acces precoce.

Indicații terapeutice

• Este indicat pentru adulți cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) ROS1-pozitiv, local avansat sau metastatic.
• Tumori solide cu fuziune NTRK: tumori local avansate sau metastatice cu fuziuni NTRK1, NTRK2 sau NTRK3, fără opțiuni chirurgicale potrivite. Pacienți pediatrici și adulți de 12 ani sau mai mult.
• În ambele indicații, repotrectinib se utilizează în subtipuri genetice identificate prin diagnostic molecular biologic.
• Fuziunile NTRK pot apărea în tumori solide diferite: tiroidiene, pancreatice, mamare, de colon, sarcoame și cerebrale. Indicația este, prin urmare, independentă de tipul tumorii (tumor-agnostic).
• Înainte de tratament este obligatorie identificarea unei fuziuni ROS1 sau NTRK prin test genetic.

Mecanisme de rezistență

• Repotrectinib este un inhibitor de tirozin-kinază eficient în tumorile cu fuziuni ROS1 și NTRK. La unii pacienți, eficacitatea poate însă scădea în timp, prin mecanisme de rezistență ale celulelor canceroase.
• Mutații secundare ale genelor țintă: medicamentul se leagă de regiunile kinazice produse de ROS1 și NTRK. În timp, unele celule canceroase pot dezvolta mutații noi în kinaze, modificând structura regiunii de legare și împiedicând legarea eficientă a repotrectinibului. Mutațiile regiunii de legare ATP sunt o cauză frecventă a rezistenței.
• Activarea căilor alternative: celulele canceroase pot activa alte căi decât cele blocate de repotrectinib, continuând creșterea. Pot interveni căi de rezervă precum PI3K/AKT sau MAPK/ERK. Chiar dacă gena țintă este inhibată, celula tumorală continuă astfel să primească semnale de supraviețuire.
• Evacuarea medicamentului (eflux): unele celule tumorale produc proteine care evacuează activ repotrectinibul (de exemplu, glicoproteina P). Concentrația intracelulară eficientă scade, iar medicamentul devine ineficient.
• Eterogenitate tumorală și selecție clonală: tumorile nu conțin un singur tip celular; unele subclone pot fi rezistente de la început. În tratament, celulele sensibile mor, iar subclonele rezistente pot deveni dominante, ducând la pierderea răspunsului inițial.

Absorbție

• Se absoarbe rapid după administrare orală.
• Rata absorbției (biodisponibilitate): 45,7%
• Concentrația sanguină maximă este atinsă în 2–3 ore.
• Alimentele nu modifică semnificativ efectul.

Distribuție

• Volum de distribuție mare: ~432 L
• Legare de proteinele plasmatice: 95,4%
• Raport sânge/plasmă: 0,56

Metabolizare

• Este metabolizat în ficat de CYP3A4.
• Secundar, suferă glucuronidare.
• Poate, de asemenea, induce sau inhiba enzime CYP și anumite sisteme transportoare.

Eliminare

• Timp mediu de înjumătățire: 60,7 ore la doză unică, aproximativ 40,3 ore la starea de echilibru
• Eliminare urinară: 4,84% (doar 0,56% nemodificat)
• Eliminare fecală: 88,8% (aproximativ 50,6% nemodificat)

Schema de dozare

• Cancer pulmonar non-microcelular ROS1-pozitiv: adulți cu CPNMC cu fuziune ROS1, local avansat sau metastatic.
• Doza inițială: 160 mg de 1 dată pe zi (QD), timp de 14 zile; întreținere (după ziua 14): 160 mg de 2 ori pe zi (BID)
• Tratamentul continuă până la progresia bolii sau toxicitate intolerabilă. Se administrează oral (capsulă), cu alimente sau pe nemâncate.
• Tumori solide cu fuziune NTRK: adulți și pacienți pediatrici de 12 ani sau mai mult, cu tumori solide local avansate/metastatice, cu fuziune NTRK, care nu pot fi operate
• Adulți și copii ≥50 kg: 160 mg 1x1 (QD), 14 zile. Apoi se trece la întreținere cu 160 mg 2x1 (BID).
• Doza recomandată copiilor <50 kg (în funcție de greutate): datele sunt încă limitate și sunt stabilite prin studii clinice. Ajustarea trebuie făcută după protocoale pediatrice speciale. Se continuă cât timp persistă răspunsul tumoral sau până apare toxicitate gravă.

Interacțiuni medicamentoase

• Inhibitori CYP3A4 (cresc efectul, risc de toxicitate): itraconazol, ketoconazol, claritromicină, voriconazol, suc de grepfrut; concentrația repotrectinibului crește de aproximativ 6 ori. Poate crește toxicitatea (de exemplu, QT prelungit, oboseală, enzime hepatice crescute). Nu trebuie asociat cu inhibitori puternici sau poate fi necesară reducerea dozei.
• Inductori CYP3A4 (reduc efectul, risc de tratament insuficient): rifampicină, carbamazepină, fenitoină, St. John’s wort (sunătoare); concentrația repotrectinibului poate scădea cu până la 90%. Tratamentul poate deveni insuficient, iar răspunsul tumoral scade. Nu trebuie utilizat cu aceste medicamente.
• Substraturi CYP3A4 (poate reduce efectul altor medicamente): repotrectinib induce CYP3A4 și poate scădea concentrația medicamentelor degradate de enzimă. Midazolam, simvastatină, eritromicină, tacrolimus. Eficacitatea lor poate scădea. Dozele trebuie monitorizate sau se utilizează alternative.
• Interacțiuni ale transportorilor: repotrectinib inhibă proteinele transportoare (P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE2-K). Poate crește concentrațiile medicamentelor eliminate prin acești transportori (de exemplu, digoxină, statine), crescând riscul efectelor adverse.

Situații care necesită atenție

• Necesitatea testării genetice: înainte de tratament trebuie confirmată molecular fuziunea ROS1 sau NTRK. Nu se recomandă începerea fără test, deoarece medicamentul este eficient numai la pacienții cu aceste modificări genetice.
• Funcții hepatice și renale: nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența hepatică ușoară-moderată. Datele sunt insuficiente în insuficiența hepatică severă — este necesară prudență. Și în insuficiența renală severă sau dializă, datele farmacocinetice sunt insuficiente.
• Interacțiuni CYP3A4: repotrectinib este metabolizat prin CYP3A4 și induce această enzimă. Inhibitorii puternici CYP3A4 (de exemplu, itraconazol) sau inductorii (de exemplu, rifampicină) pot provoca interacțiuni grave. Dacă sunt necesari, se evaluează ajustarea dozei sau medicamente alternative.
• QT prelungit și monitorizare cardiacă: în studii clinice, repotrectinib nu a prelungit QT cu >20 ms. Este necesară însă prudență, în special în boli cardiace sau dezechilibre electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie). Se monitorizează EKG la nevoie.
• Metastaze în sistemul nervos central (creier): s-a demonstrat traversarea barierei hematoencefalice. Poate fi eficient în metastazele cerebrale, un avantaj important al repotrectinibului.
• Sarcină și alăptare: repotrectinib poate afecta fătul și nu trebuie utilizat în sarcină. Este necesară contracepție eficientă în timpul tratamentului și cel puțin 3 săptămâni după. Alăptarea nu este recomandată, deoarece nu se știe dacă trece în laptele matern.
• Copii și vârstnici: poate fi utilizat de la 12 ani la pacienți pediatrici (pentru tumori NTRK-pozitive). La cei peste 65 de ani, eficacitatea și siguranța sunt similare adulților, dar evaluarea trebuie adaptată stării generale.

Efecte adverse

Mai jos sunt rezumate efectele adverse ale repotrectinibului (Augtyro) raportate în studii clinice și frecvențele lor.

• Amețeli: 63%
• Modificarea gustului (disgeuzie): 48%
• Neuropatie periferică: 47%
• Constipație: 36%
• Lipsă de aer (dispnee): 30%
• Ataxie (tulburări de echilibru): 28%
• Oboseală: 24%
• Tulburări cognitive: 23%
• Slăbiciune musculară: 21%
• Durere de cap: 19%
• Greață: 19%
• Tuse: 14%
• Diaree: 13%
• Dureri musculare (mialgie): 12%
• Tulburări de vedere: 11%
• Vărsături: 10%
• Boală pulmonară interstițială / pneumonită: 3,1%
• Creșterea enzimelor hepatice: < 3%
• Creșterea enzimelor musculare (CPK): < 3%
• Hiperuricemie: < 3%
• Fracturi osoase (în special la copii): < 3%
• Efecte vizuale (vedere încețoșată, orbire nocturnă): < 3%
• Toxicitate embrio-fetală (afectarea fătului în sarcină): necunoscută (avertisment preventiv)

Recomandări

• Teste hepatice: monitorizare regulată la începutul și în timpul tratamentului.
• Enzime musculare (CPK) și acid uric: verificare periodică înainte și în timpul tratamentului.
• Evaluare vizuală și neurologică: monitorizarea tulburărilor de vedere și a schimbărilor cognitive.
• Simptome respiratorii: în simptome noi sau agravate, evaluare pentru ILD/pneumonită.