Что такое репотректиниб (Augtyro)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: да (дата первого одобрения: 15 ноября 2023 года)
• Торговое название: Augtyro
• Действующее вещество: репотректиниб
• Способ применения: капсулы для приёма внутрь
• Класс: ингибитор тирозинкиназы (TKI)
• Категория: таргетный противоопухолевый препарат
• Производитель: Bristol-Myers Squibb
• Доступность в Турции: пока не зарегистрирован; доступ возможен через специальный импорт или клинические исследования.
• Онкологические показания: местно-распространённый или метастатический ROS1-положительный немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ); местно-распространённые или метастатические солидные опухоли с фузиями генов NTRK — для взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше.

Что такое репотректиниб и как он действует?

Репотректиниб — ингибитор тирозинкиназы из класса таргетных препаратов, применяемый при некоторых распространённых злокачественных опухолях. Особенно эффективен при солидных опухолях с фузиями генов ROS1 и NTRK. Этот разработанный на молекулярном уровне препарат подавляет определённые сигнальные пути, регулирующие рост и размножение опухолевых клеток.

Каков механизм действия?

Репотректиниб нацелен на определённые тирозинкиназные ферменты, участвующие во внутриклеточной передаче сигналов. Основные мишени:

• ROS1 (онкоген c-ros 1)
• NTRK1, NTRK2, NTRK3 — гены нейротрофических рецепторных тирозинкиназ
• ALK — киназа анапластической лимфомы, в меньшей степени

Фузии или перестройки этих генов приводят к образованию аномальных белков, вызывающих неконтролируемый рост раковых клеток.

Репотректиниб с высоким сродством связывается с активными участками этих аномальных рецепторных киназ и блокирует их фосфорилирование. Это приводит к следующим эффектам:

• Прерывание сигнальных путей, особенно MAPK/ERK и PI3K/AKT: блокируются сигналы пролиферации и выживания клеток.
• Запуск апоптоза — программируемой клеточной гибели: опухолевые клетки направляются к самоуничтожению.
• Благодаря структуре, разработанной для преодоления лекарственной устойчивости, действует и на мутировавшие мишени. Предлагает альтернативу при опухолях, устойчивых к другим TKI.

Малый размер молекулы репотректиниба облегчает проникновение в центральную нервную систему и обеспечивает прочное связывание с мутировавшими киназными мишенями.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 13 июня 2024 года: FDA одобрило Augtyro (репотректиниб) для лечения местно-распространённых или метастатических NTRK-положительных солидных опухолей.
• 16 ноября 2023 года: FDA одобрило Augtyro (репотректиниб) для лечения местно-распространённого или метастатического ROS1-положительного НМРЛ.
• 16 августа 2023 года: обновлённые данные TRIDENT-1 демонстрируют стойкую эффективность репотректиниба у пациентов с местно-распространённым или метастатическим ROS1-положительным НМРЛ.
• 30 мая 2023 года: объявлено, что FDA предоставило заявке Bristol Myers Squibb на репотректиниб для лечения местно-распространённого или метастатического ROS1-положительного НМРЛ статус приоритетного рассмотрения.
• 27 июля 2022 года: обновление регуляторной информации. Turning Point Therapeutics сообщила о регуляторных изменениях, касающихся репотректиниба при распространённом ROS1-положительном НМРЛ.

Регистрация в Турции

Пока не зарегистрирован в Турции; доступ возможен посредством специального импорта, клинических исследований или программ раннего доступа.

Терапевтические показания

• Показан взрослым пациентам с местно-распространённым или метастатическим ROS1-положительным немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC).
• Солидные опухоли с фузиями NTRK: применяется при местно-распространённых или метастатических опухолях с фузиями NTRK1, NTRK2 либо NTRK3, если хирургическое лечение не подходит. Для детей и взрослых в возрасте 12 лет и старше.
• При обоих показаниях репотректиниб применяют при генетических подтипах, установленных молекулярно-биологической диагностикой.
• Фузии NTRK встречаются при различных солидных опухолях: раке щитовидной железы, поджелудочной железы, молочной железы, толстой кишки, саркомах и опухолях головного мозга. Поэтому показание не зависит от типа опухоли — является опухоль-агностическим.
• Перед лечением обязательно выявить фузию ROS1 или NTRK генетическим тестированием.

Механизмы устойчивости

• Репотректиниб — ингибитор тирозинкиназы, эффективный при опухолях с фузиями ROS1 и NTRK. Однако у некоторых пациентов со временем эффективность может снижаться из-за механизмов устойчивости, возникающих в раковых клетках.
• Вторичные мутации генов-мишеней: препарат действует, связываясь с киназными участками белков, кодируемых ROS1 и NTRK. Со временем в некоторых раковых клетках возникают новые мутации этих киназ, меняющие структуру участка связывания и препятствующие эффективному присоединению репотректиниба. Частой причиной устойчивости являются, в частности, мутации участка связывания ATP.
• Активация альтернативных сигнальных путей: раковые клетки могут продолжать рост, включая пути, которые репотректиниб не блокирует. Например, активируются резервные пути PI3K/AKT и MAPK/ERK. Тогда опухолевая клетка продолжает получать сигналы выживания даже при подавленной мишени.
• Выведение препарата из клетки — эффлюкс: некоторые опухолевые клетки образуют белки, активно выкачивающие репотректиниб, например P-гликопротеин. Это снижает эффективную внутриклеточную концентрацию и приводит к утрате действия препарата.
• Гетерогенность опухоли и клональный отбор: опухоль неоднородна, и некоторые субклоны могут быть устойчивыми изначально. Во время лечения чувствительные клетки погибают, а устойчивые субклоны постепенно становятся преобладающими. Поэтому первоначальный ответ со временем может исчезать.

Всасывание

• После приёма внутрь всасывается быстро.
• Степень всасывания (биодоступность): 45,7%
• Максимальная концентрация в крови достигается через 2–3 часа.
• Приём с пищей существенно не меняет действие препарата.

Распределение

• Объём распределения высокий: ~432 L
• Связывание с белками плазмы: 95,4%
• Соотношение кровь/плазма: 0,56

Метаболизм

• Метаболизируется в печени ферментом CYP3A4.
• Вторично подвергается глюкуронированию.
• Также может индуцировать или ингибировать ферменты CYP и некоторые транспортные системы.

Выведение

• Средний период полувыведения после разовой дозы — 60,7 часа, в равновесном состоянии — около 40,3 часа
• Выведение с мочой: 4,84%, из них только 0,56% — в неизменённом виде
• Выведение с калом: 88,8%, из них около 50,6% — в неизменённом виде

Режим дозирования

• ROS1-положительный немелкоклеточный рак лёгкого: взрослые пациенты с местно-распространённым или метастатическим НМРЛ с фузией ROS1.
• Начальная доза: 160 mg 1 раз в сутки (QD) в течение 14 дней; поддерживающая доза после 14-го дня — 160 mg 2 раза в сутки (BID)
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Принимают внутрь в капсулах, с пищей или натощак.
• Солидные опухоли со слиянием генов NTRK: взрослые и дети в возрасте от 12 лет с местно-распространёнными/метастатическими солидными опухолями со слиянием генов NTRK, которые невозможно удалить хирургическим путём.
• Для взрослых и детей с массой тела ≥50 kg: 160 mg 1x1 (QD) в течение 14 дней. Затем переходят на поддерживающую терапию 160 mg 2x1 (BID).
• Рекомендуемая доза для детей с массой тела <50 kg (с учётом массы тела): данные пока ограничены, дозы определяются в клинических исследованиях. Коррекцию дозы следует проводить в соответствии со специальными педиатрическими протоколами. Лечение продолжают, пока сохраняется ответ опухоли или пока не разовьётся тяжёлая токсичность.

Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы CYP3A4 (усиливают действие, повышают риск токсичности): итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок. Концентрация репотректиниба в крови повышается примерно в 6 раз. Может возрастать риск токсичности, например удлинения QT, утомляемости и повышения печёночных ферментов. Не следует применять препарат вместе с сильными ингибиторами; может потребоваться снижение дозы.
• Индукторы CYP3A4 (ослабляют действие, создают риск недостаточной эффективности лечения): рифампин, карбамазепин, фенитоин, St. John’s wort (зверобой). Концентрация репотректиниба в крови снижается вплоть до 90%. Лечение может оказаться недостаточно эффективным, ответ опухоли может уменьшиться. Не следует применять препарат вместе с этими средствами.
• Субстраты CYP3A4 (действие других препаратов может ослабевать): поскольку репотректиниб индуцирует CYP3A4, он может снижать концентрацию в крови лекарств, расщепляемых этим ферментом. К ним относятся мидазолам, симвастатин, эритромицин и такролимус. Эффективность этих препаратов может снижаться. Следует контролировать их дозы или использовать альтернативные средства.
• Взаимодействия с транспортными системами: репотректиниб ингибирует транспортные белки P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE2-K. Это может повышать концентрацию в крови лекарств, выводимых с участием этих переносчиков, например дигоксина и статинов, и увеличивать риск побочных эффектов.

Ситуации, требующие внимания

• Необходимость генетического тестирования: до начала лечения наличие слияния генов ROS1 или NTRK у пациента необходимо подтвердить молекулярным тестом. Начинать лечение без такого тестирования не рекомендуется, поскольку препарат действует только у пациентов с этими генетическими изменениями.
• Функция печени и почек: при лёгкой или умеренной печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данных о применении препарата при тяжёлой печёночной недостаточности недостаточно — необходима осторожность. Фармакокинетических данных для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или на диализе также недостаточно.
• Лекарственные взаимодействия через CYP3A4: репотректиниб метаболизируется CYP3A4 и индуцирует этот фермент. Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, например итраконазолом, или индукторами, например рифампином, может вызывать серьёзные взаимодействия. Если эти препараты необходимы, следует рассмотреть коррекцию дозы или альтернативные средства.
• Удлинение QT и кардиологическое наблюдение: в клинических исследованиях не наблюдалось удлинения интервала QT под действием репотректиниба на >20 ms. Однако следует соблюдать осторожность, особенно при заболеваниях сердца и электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия и гипомагниемия. При необходимости проводят контроль ЭКГ.
• Метастазы в центральной нервной системе (головном мозге): показано, что препарат способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Он может быть эффективен при метастазах в головном мозге, что является важным преимуществом репотректиниба.
• Беременность и грудное вскармливание: репотректиниб может причинить вред плоду; его не следует применять во время беременности. Во время лечения и как минимум в течение 3 недель после него необходимо использовать эффективную контрацепцию. Грудное вскармливание также не рекомендуется, поскольку неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком.
• Дети и пожилые пациенты: препарат может применяться у детей в возрасте от 12 лет при NTRK-положительных опухолях. У пациентов старше 65 лет профиль эффективности и безопасности сходен с таковым у взрослых, однако необходима оценка с учётом общего состояния.

Побочные эффекты

Ниже представлены побочные эффекты репотректиниба (Augtyro), зарегистрированные в клинических исследованиях, и частота их возникновения.

• Головокружение: 63%
• Изменение вкуса (дисгевзия): 48%
• Периферическая нейропатия: 47%
• Запор: 36%
• Одышка (диспноэ): 30%
• Атаксия (нарушение равновесия): 28%
• Утомляемость: 24%
• Когнитивные нарушения: 23%
• Мышечная слабость: 21%
• Головная боль: 19%
• Тошнота: 19%
• Кашель: 14%
• Диарея: 13%
• Мышечная боль (миалгия): 12%
• Нарушения зрения: 11%
• Рвота: 10%
• Интерстициальная болезнь лёгких / пневмонит: 3,1%
• Повышение печёночных ферментов: <3%
• Повышение мышечных ферментов (CPK): <3%
• Гиперурикемия: <3%
• Переломы костей, особенно у детей: <3%
• Зрительные побочные эффекты (затуманивание зрения, куриная слепота): <3%
• Эмбриофетальная токсичность (вред для плода во время беременности): частота неизвестна (предупреждение в качестве меры предосторожности)

Рекомендации

• Показатели функции печени: необходимо регулярно контролировать в начале лечения и в ходе терапии.
• Мышечные ферменты (CPK) и уровень мочевой кислоты: необходимо периодически проверять до начала и во время лечения.
• Оценка зрения и неврологического состояния: необходимо наблюдать за пациентами на предмет нарушений зрения и когнитивных изменений.
• Респираторные симптомы: при появлении новых или ухудшении имеющихся респираторных симптомов необходимо обследование на ILD/пневмонит.