Repotrectinib (Augtyro) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: bəli (ilk təsdiq tarixi: 15 noyabr 2023)
• Ticarət adı: Augtyro
• Təsiredici maddə: repotrectinib
• İstifadə forması: ağızdan (oral) kapsul
• Sinfi: tirozin kinaz inhibitoru (TKI)
• Kateqoriya: hədəfə yönəlmiş antineoplastik vasitə
• İstehsalçı: Bristol-Myers Squibb
• Türkiyədə əlçatanlığı: hələ Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb; xüsusi idxal və ya klinik tədqiqat kanalları ilə əldə edilə bilər.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: ROS1-müsbət, yerli irəliləmiş və ya metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK), NTRK gen birləşməsi müsbət, yerli irəliləmiş və ya metastatik solid şişlər (12 yaş və daha böyük uşaqlar və böyüklər üçün)

Repotrectinib nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Repotrectinib hədəfə yönəlmiş müalicə vasitələri sinfinə aid, bəzi irəliləmiş xərçəng növlərinin müalicəsində istifadə olunan tirozin kinaz inhibitorudur. Xüsusən ROS1 və NTRK gen birləşməsi müsbət olan solid şişlərdə effektivdir. Molekulyar səviyyədə hazırlanmış bu vasitə şiş hüceyrələrinin böyümə və çoxalmasını tənzimləyən müəyyən siqnal yollarını ləngidərək işləyir.

Təsir mexanizmi necədir?

Repotrectinib hüceyrədaxili siqnal ötürülməsində iştirak edən müəyyən tirozin kinaz fermentlərini hədəfləyir. Ən çox təsir göstərdiyi hədəflər:

• ROS1 (c-ros oncogene 1)
• NTRK1, NTRK2, NTRK3 (neyrotrofik reseptor tirozin kinaz genləri)
• ALK (anaplastik limfoma kinazı – daha aşağı səviyyədə)

Bu genlərdəki birləşmələr və ya yenidən düzülmələr xərçəng hüceyrələrinin nəzarətsiz böyüməsinə səbəb olan anormal zülalların yaranmasına gətirib çıxarır.

Repotrectinib bu anormal kinaz reseptorlarının aktiv sahələrinə yüksək yaxınlıqla bağlanır və onların fosforlaşmasına mane olur. Bunun nəticələri:

• Siqnal yollarının kəsilməsi (xüsusən MAPK/ERK və PI3K/AKT yolları): hüceyrə çoxalması və yaşama siqnalları bloklanır.
• Apoptozun (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünün) tətiklənməsi: şiş hüceyrələri özlərini məhv etməyə yönəlir.
• Dərman rezistentliyinə qarşı hazırlanmış quruluşu sayəsində mutasiyalı hədəflərdə də effektivdir: digər TKI-lərə rezistentlik qazanmış şişlərdə alternativ müalicə seçimi təqdim edir.

Repotrectinibin kiçik molekulyar quruluşu həm mərkəzi sinir sisteminə keçidini asanlaşdırır, həm də mutasiyalı kinaz hədəflərinə güclü bağlanmasını təmin edir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 13 iyun 2024: FDA Augtyro (repotrectinib) dərmanını NTRK-müsbət, yerli irəliləmiş və ya metastatik solid şişi olan xəstələrin müalicəsi üçün təsdiqlədi.
• 16 noyabr 2023: FDA Augtyro (repotrectinib) dərmanını yerli irəliləmiş və ya metastatik ROS1-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) müalicəsi üçün təsdiqlədi.
• 16 avqust 2023: yenilənmiş məlumatlar — TRIDENT-1 tədqiqatının yenilənmiş məlumatları yerli irəliləmiş və ya metastatik ROS1-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində repotrectiniblə əldə olunan davamlı effektivlik faydalarını göstərir.
• 30 may 2023: elan — ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) yerli irəliləmiş və ya metastatik ROS1-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrinin müalicəsi üçün Bristol Myers Squibb-in repotrectinib müraciətini prioritet baxışa aldı.
• 27 iyul 2022: tənzimləyici yenilik — Turning Point Therapeutics ROS1-müsbət irəliləmiş kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin müalicəsində repotrectiniblə bağlı tənzimləyici inkişafı paylaşdı.

Türkiyədə qeydiyyatı

Hələ Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb; xüsusi idxal, klinik tədqiqat kanalları və erkən çıxış proqramları vasitəsilə əldə edilə bilər.

Terapevtik göstərişlər

• Yerli irəliləmiş və ya metastatik ROS1-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (NSCLC) olan böyüklərin müalicəsi üçün göstərişdir.
• NTRK gen birləşməsi müsbət solid şişlər: cərrahi seçimlər uyğun olmadıqda, yerli irəliləmiş və ya metastatik NTRK1, NTRK2 və ya NTRK3 gen birləşməli solid şişlərin müalicəsində istifadə edilir. 12 yaş və daha böyük uşaq və yetkin xəstələr.
• Hər iki göstərişdə repotrectinib molekulyar bioloji diaqnostika ilə müəyyən edilmiş genetik alt tiplərdə istifadə olunur.
• NTRK birləşmələri qalxanabənzər vəzi, mədəaltı vəzi, süd vəzi, yoğun bağırsaq, sarkoma və beyin şişləri kimi müxtəlif solid şişlərdə görülə bilər. Buna görə göstəriş şiş növündən asılı deyil (şiş-aqnostik göstəriş).
• Müalicədən əvvəl genetik testlə ROS1 və ya NTRK gen birləşməsinin aşkarlanması şərtdir.

Rezistentlik mexanizmləri

• Repotrectinib ROS1 və NTRK gen birləşməsi müsbət şişlərdə effektiv tirozin kinaz inhibitorudur. Lakin bəzi xəstələrdə zamanla dərmanın effektivliyi azala bilər. Bu, xərçəng hüceyrələrinin inkişaf etdirdiyi rezistentlik mexanizmləri ilə əlaqəlidir.
• Hədəf genlərdə ikincili mutasiyalar: dərman ROS1 və NTRK genlərinin yaratdığı kinaz sahələrinə bağlanaraq təsir göstərir. Lakin bəzi xərçəng hüceyrələrində zamanla bu kinazlarda yeni mutasiyalar yarana bilər. Mutasiyalar dərmanın bağlandığı sahənin quruluşunu dəyişərək repotrectinibin effektiv bağlanmasına mane olur. Xüsusən kinazın ATP bağlanma sahəsindəki mutasiyalar tez-tez rast gəlinən rezistentlik səbəbidir.
• Alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi: xərçəng hüceyrələri repotrectinibin blokladığı siqnal yollarından başqa yolları aktivləşdirərək böyüməyə davam edə bilər. Məsələn, PI3K/AKT, MAPK/ERK kimi ehtiyat yollar işə düşə bilər. Bu halda hədəf gen susdurulsa belə, şiş hüceyrəsi yaşama siqnallarını almağa davam edir.
• Dərmanın hüceyrədən çıxarılması (effluks mexanizmi): bəzi şiş hüceyrələri repotrectinibi fəal xaric edən zülallar yaradır (məsələn, P-qlikoprotein). Bu mexanizm hüceyrədə effektiv dərman səviyyəsinin azalmasına və dərmanın təsirsiz qalmasına səbəb olur.
• Şiş heterogenliyi və klonal seçilmə: şişlər eyni tip hüceyrələrdən ibarət deyil; bəzi subklonlar dərmana əvvəldən rezistent ola bilər. Müalicə zamanı həssas hüceyrələr öldüyü halda, rezistent subklonlar zamanla üstünlük qazana bilər. Bu da başlanğıc cavabın zamanla itməsinə gətirib çıxarır.

Sorulma

• Ağızdan qəbuldan sonra sorulma sürətlidir.
• Sorulma nisbəti (biomənimsənilmə): %45,7
• Pik qan səviyyəsinə 2–3 saata çatır.
• Qida ilə qəbulu dərmanın təsirini əhəmiyyətli dəyişdirmir.

Paylanma

• Paylanma həcmi yüksəkdir: ~432 L
• Plazma zülallarına bağlanma nisbəti: %95,4
• Qan/plazma nisbəti: 0,56

Metabolizm

• Qaraciyərdə CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur.
• İkincili olaraq qlükuronidləşməyə məruz qalır.
• Eyni zamanda CYP fermentlərini və bəzi daşıyıcı sistemləri induksiya və ya inhibə edə bilər.

Xaricolma

• Orta yarımxaricolma dövrü tək dozada 60,7 saat, sabit vəziyyətdə təxminən 40,3 saatdır.
• Sidiklə xaricolma: %4,84 (yalnız %0,56-sı dəyişmədən)
• Nəcislə xaricolma: %88,8 (təxminən %50,6-sı dəyişmədən)

Doza diapazonu

• ROS1-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi: yerli irəliləmiş və ya metastatik ROS1 birləşməsi müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan böyüklər.
• Başlanğıc doza: 14 gün ərzində gündə 1 dəfə (QD) 160 mg. Saxlayıcı doza (14-cü gündən sonra): gündə 2 dəfə (BID) 160 mg.
• Müalicə xəstəlik proqressiyasınadək və ya qəbul edilə bilməyən toksiklik yarananadək davam edir. Ağızdan qəbul edilir (oral kapsul); qida ilə və ya ac qarına qəbul oluna bilər.
• NTRK gen birləşməsi müsbət solid şişlər: 12 yaş və daha böyük uşaqlar və böyüklər; yerli irəliləmiş/metastatik NTRK gen birləşməsi müsbət, cərrahi müdaxilə mümkün olmayan solid şiş xəstələri.
• Böyüklər və ≥50 kg uşaqlar üçün: 14 gün ərzində 160 mg 1x1 (QD). Sonra 160 mg 2x1 (BID) saxlayıcı müalicəyə keçilir.
• <50 kg uşaq xəstələr üçün tövsiyə olunan doza (çəkiyə əsasən): məlumatlar hələ məhduddur və klinik tədqiqatlarla müəyyənləşdirilir. Doza xüsusi pediatrik protokollara uyğun tənzimlənməlidir. Şiş cavabı davam etdikcə və ya ciddi toksiklik yarananadək davam etdirilir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP3A4 inhibitorları (təsirini artırır, toksiklik riski): itrakonazol, ketokonazol, klaritromisin, vorikonazol, qreypfrut şirəsi. Qanda repotrectinib səviyyəsi təxminən 6 dəfə artır. Toksiklik riski arta bilər (məsələn, QT uzanması, yorğunluq, qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi). Güclü inhibitorlarla birlikdə istifadə edilməməli və ya dozanın azaldılması tələb oluna bilər.
• CYP3A4 induktorları (təsirini azaldır, müalicənin yetərsizliyi riski): rifampin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s wort (dəlikli dazıotu). Qanda repotrectinib səviyyəsi %90-dək azalır. Müalicə yetərsiz qala və şiş cavabı azala bilər. Bu dərmanlarla birlikdə istifadə edilməməlidir.
• CYP3A4 substratları (digər dərmanların təsirini azalda bilər): repotrectinib CYP3A4-ü induksiya etdiyi üçün bu fermentlə parçalanan dərmanların qan səviyyəsini azalda bilər. Midazolam, simvastatin, eritromisin, takrolimus. Bu dərmanların effektivliyi azala bilər. Onların dozası izlənməli və ya alternativ istifadə edilməlidir.
• Daşıyıcı sistemlərlə qarşılıqlı təsir: repotrectinib daşıyıcı zülalları (P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE2-K) inhibə edir. Bu, həmin daşıyıcılarla xaric edilən dərmanların (məsələn, diqoksin, statinlər) qan səviyyəsini və əlavə təsir riskini artıra bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Genetik test tələbi: müalicədən əvvəl xəstədə ROS1 və ya NTRK gen birləşməsinin mövcudluğu molekulyar testlə təsdiqlənməlidir. Bu test aparılmadan müalicəyə başlamaq tövsiyə edilmir, çünki dərman yalnız bu genetik dəyişiklikləri olan xəstələrdə effektivdir.
• Qaraciyər və böyrək funksiyaları: yüngül və orta qaraciyər çatışmazlığında dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur. Ağır qaraciyər çatışmazlığında istifadəyə dair kifayət qədər məlumat yoxdur — ehtiyatlı olmaq lazımdır. Ağır böyrək çatışmazlığı və ya dializ xəstələrində də farmakokinetik məlumatlar yetərsizdir.
• CYP3A4 dərman qarşılıqlı təsirləri: repotrectinib CYP3A4 ilə metabolizə olunur və bu fermenti induksiya edir. Güclü CYP3A4 inhibitorları (məsələn, itrakonazol) və ya induktorları (məsələn, rifampin) ilə birgə istifadə ciddi qarşılıqlı təsir yarada bilər. Bu dərmanlar zəruridirsə, dozanın tənzimlənməsi və ya alternativ dərmanlar qiymətləndirilməlidir.
• QT uzanması və ürəyin izlənməsi: klinik tədqiqatlarda repotrectinibin QT intervalını >20 ms uzatmadığı görülüb. Lakin xüsusən ürək xəstəliyi və elektrolit pozuntusu (hipokaliemiya, hipomaqnezemiya) olanlarda ehtiyatlı olmaq lazımdır. Lazım gələrsə, EKQ monitorinqi aparılmalıdır.
• Mərkəzi sinir sistemi (beyin) metastazları: dərmanın qan-beyin baryerini keçdiyi göstərilib. Beyin metastazı olan xəstələrdə effektiv ola bilər; bu, repotrectinib üçün mühüm üstünlükdür.
• Hamiləlik və əmizdirmə: repotrectinib dölə zərər verə bilər və hamiləlikdə istifadə edilməməlidir. Müalicə zamanı və sonrasında ən azı 3 həftə effektiv hamiləlikdən qorunma tətbiq edilməlidir. Dərmanın ana südünə keçib-keçmədiyi bilinmədiyi üçün əmizdirmə də tövsiyə edilmir.
• Uşaq və yaşlı xəstələr: 12 yaş və daha böyük uşaqlarda istifadə edilə bilər (NTRK-müsbət şişlər üçün). 65 yaşdan yuxarı xəstələrdə effektivlik və təhlükəsizlik profili böyüklərə bənzəyir, lakin ümumi vəziyyətlərinə görə qiymətləndirilməlidir.

Əlavə təsirlər

Aşağıda repotrectinib (Augtyro) dərmanının klinik tədqiqatlarda bildirilən əlavə təsirləri və tezlikləri ümumiləşdirilir.

• Başgicəllənmə: %63
• Dad dəyişikliyi (disgevziya): %48
• Periferik neyropatiya: %47
• Qəbizlik: %36
• Təngnəfəslik (dispnoe): %30
• Ataksiya (müvazinət pozuntusu): %28
• Yorğunluq: %24
• Koqnitiv pozuntu: %23
• Əzələ zəifliyi: %21
• Baş ağrısı: %19
• Ürəkbulanma: %19
• Öskürək: %14
• İshal: %13
• Əzələ ağrısı (mialgiya): %12
• Görmə pozuntuları: %11
• Qusma: %10
• İnterstisial ağciyər xəstəliyi / pnevmonit: %3,1
• Qaraciyər fermentlərinin artması: <%3
• Əzələ fermentlərinin (CPK) artması: <%3
• Hiperurikemiya: <%3
• Sümük sınıqları (xüsusən uşaqlarda): <%3
• Görmə ilə bağlı əlavə təsirlər (bulanıq görmə, gecə korluğu): <%3
• Embrion-döl toksikliyi (hamiləlikdə dölə zərər): məlum deyil (ehtiyat xəbərdarlığı)

Tövsiyələr

• Qaraciyər funksiyası testləri: müalicənin başlanğıcında və müalicə boyunca müntəzəm izlənməlidir.
• Əzələ fermentləri (CPK) və sidik turşusu səviyyələri: müalicədən əvvəl və müalicə zamanı dövri yoxlanılmalıdır.
• Görmə və nevroloji qiymətləndirmə: xəstələr görmə pozuntuları və koqnitiv dəyişikliklər baxımından izlənməlidir.
• Tənəffüs əlamətləri: yeni və ya pisləşən tənəffüs əlamətləri olduqda ILD/pnevmonit baxımından qiymətləndirmə aparılmalıdır.