رپوترکتینیب (Augtyro) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 15 نوامبر 2023)
• نام تجاری: Augtyro
• مادهٔ مؤثره: Repotrectinib
• روش مصرف: کپسول خوراکی
• رده: مهارکنندهٔ تیروزین کیناز (TKI)
• دسته: عامل ضدنئوپلاستیک هدفمند
• تولیدکننده: Bristol-Myers Squibb
• عرضه در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد؛ برای دسترسی می‌توان از واردات ویژه یا مسیرهای کارآزمایی بالینی استفاده کرد.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK) با ROS1 مثبت، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک؛ تومورهای جامد موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با همجوشی ژن NTRK مثبت (برای بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بالاتر)

رپوترکتینیب چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

رپوترکتینیب یک مهارکنندهٔ تیروزین کیناز از گروه عوامل درمانی هدفمند است که برای درمان برخی سرطان‌های پیشرفته استفاده می‌شود. به‌ویژه در تومورهای جامد با همجوشی ژن ROS1 و NTRK مثبت مؤثر است. این عامل توسعه‌یافته در سطح مولکولی، با سرکوب مسیرهای پیام‌رسانی مشخصی عمل می‌کند که رشد و تکثیر سلول‌های تومور را تنظیم می‌کنند.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

رپوترکتینیب آنزیم‌های مشخص تیروزین کینازِ دخیل در انتقال پیام داخل سلول را هدف می‌گیرد. اهدافی که بیشترین اثر را بر آن‌ها دارد عبارت‌اند از:

• ROS1 (c-ros oncogene 1)
• NTRK1، NTRK2 و NTRK3 (ژن‌های تیروزین کیناز گیرندهٔ نوروتروفیک)
• ALK (کیناز لنفوم آناپلاستیک، در سطح پایین‌تر)

همجوشی‌ها یا بازآرایی‌های این ژن‌ها به تولید پروتئین‌های غیرطبیعی منجر می‌شوند که باعث رشد کنترل‌نشدهٔ سلول‌های سرطانی می‌گردند.

رپوترکتینیب با تمایل اتصال بالا به نواحی فعال این گیرنده‌های کینازی غیرطبیعی متصل می‌شود و فسفریلاسیون آن‌ها را مهار می‌کند. این کار نتایج زیر را در پی دارد:

• قطع مسیرهای پیام‌رسانی، به‌ویژه MAPK/ERK و PI3K/AKT: پیام‌های تکثیر و بقای سلول مهار می‌شوند.
• تحریک آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلول): سلول‌های تومور به سمت نابودکردن خود هدایت می‌شوند.
• به‌دلیل ساختار توسعه‌یافته برای مقابله با مقاومت دارویی، بر اهداف جهش‌یافته نیز مؤثر است و در تومورهای مقاوم به TKIهای دیگر یک گزینهٔ درمانی جایگزین فراهم می‌کند.

ساختار کوچک‌مولکول رپوترکتینیب هم عبور آن به دستگاه عصبی مرکزی را تسهیل می‌کند و هم قابلیت اتصال قوی به اهداف کینازی جهش‌یافته فراهم می‌سازد.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 13 ژوئن 2024: FDA داروی Augtyro (رپوترکتینیب) را برای درمان بیماران دارای تومور جامد NTRK مثبت، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تأیید کرد.
• 16 نوامبر 2023: FDA داروی Augtyro (رپوترکتینیب) را برای درمان سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK) با ROS1 مثبت، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تأیید کرد.
• 16 اوت 2023: داده‌های به‌روزشده – داده‌های جدید مطالعهٔ TRIDENT-1، سودهای پایدار اثربخشی رپوترکتینیب را در بیماران سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با ROS1 مثبت نشان می‌دهند.
• 30 مه 2023: اعلامیه؛ سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) درخواست Bristol Myers Squibb برای رپوترکتینیب جهت درمان بیماران سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با ROS1 مثبت را تحت بررسی با اولویت قرار داد.
• 27 ژوئیهٔ 2022: به‌روزرسانی مقرراتی؛ Turning Point Therapeutics پیشرفت مقرراتی مربوط به رپوترکتینیب در درمان سرطان پیشرفتهٔ ریهٔ غیرسلول‌کوچک با ROS1 مثبت را اعلام کرد.

مجوز در ترکیه

هنوز در ترکیه مجوز ندارد؛ برای دسترسی می‌توان از واردات ویژه، مسیرهای کارآزمایی بالینی یا برنامه‌های دسترسی زودهنگام استفاده کرد.

موارد مصرف درمانی

• برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (NSCLC) با ROS1 مثبت، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک کاربرد دارد.
• تومورهای جامد با همجوشی ژن NTRK مثبت: در درمان تومورهای جامد موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با همجوشی ژن NTRK1، NTRK2 یا NTRK3 که گزینه‌های جراحی برای آن‌ها مناسب نیستند استفاده می‌شود؛ بیماران کودک و بزرگسال 12 ساله و بالاتر.
• در هر دو مورد مصرف، رپوترکتینیب در زیرگروه‌های ژنتیکی تعیین‌شده با تشخیص مولکولی زیستی استفاده می‌شود.
• همجوشی‌های NTRK ممکن است در تومورهای جامد متفاوتی مانند تومورهای تیروئید، پانکراس، پستان، کولون، سارکوم و مغز دیده شوند. بنابراین مورد مصرف مستقل از نوع تومور است (مورد مصرف تومورآگنوستیک).
• شناسایی همجوشی ژن ROS1 یا NTRK با آزمایش ژنتیکی پیش از درمان الزامی است.

سازوکارهای مقاومت

• رپوترکتینیب یک مهارکنندهٔ تیروزین کیناز مؤثر در تومورهای دارای همجوشی ژن ROS1 و NTRK مثبت است. اما با گذشت زمان ممکن است اثربخشی دارو در برخی بیماران کاهش یابد. این وضعیت با سازوکارهای مقاومت ایجادشده در سلول‌های سرطانی ارتباط دارد.
• جهش‌های ثانویه در ژن‌های هدف: دارو با اتصال به نواحی کینازی تولیدشده توسط ژن‌های ROS1 و NTRK اثر می‌کند. اما به‌مرور در برخی سلول‌های سرطانی ممکن است جهش‌های جدید در این کینازها ایجاد شوند. این جهش‌ها با تغییر ساختار محل اتصال دارو، مانع اتصال مؤثر رپوترکتینیب می‌شوند. به‌ویژه جهش‌های ناحیهٔ اتصال ATP کیناز از علل شایع مقاومت هستند.
• فعال‌شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین: سلول‌های سرطانی می‌توانند با فعال‌کردن مسیرهایی غیر از مسیرهای مهارشده توسط رپوترکتینیب به رشد ادامه دهند. برای مثال مسیرهای پشتیبان مانند PI3K/AKT و MAPK/ERK ممکن است وارد عمل شوند. در این وضعیت حتی با خاموش‌شدن ژن هدف، سلول تومور همچنان پیام‌های بقا دریافت می‌کند.
• بیرون‌رانی دارو از سلول (سازوکار افلوکس): برخی سلول‌های تومور پروتئین‌هایی تولید می‌کنند که رپوترکتینیب را فعالانه بیرون می‌رانند؛ برای مثال P-گلیکوپروتئین. این سازوکار سطح مؤثر دارو درون سلول را کاهش می‌دهد و باعث بی‌اثری دارو می‌شود.
• ناهمگونی تومور و انتخاب کلونی: تومورها از یک نوع سلول تشکیل نشده‌اند و برخی زیرکلون‌ها ممکن است از ابتدا به دارو مقاوم باشند. هنگام درمان، سلول‌های حساس می‌میرند و زیرکلون‌های مقاوم به‌مرور غالب می‌شوند. این وضعیت به از دست‌رفتن پاسخ اولیهٔ درمان با گذشت زمان منجر می‌شود.

جذب

• جذب پس از مصرف خوراکی سریع است.
• میزان جذب (فراهمی زیستی): %45.7
• طی 2–3 ساعت به اوج سطح خونی می‌رسد.
• مصرف همراه غذا اثر دارو را به میزان معناداری تغییر نمی‌دهد.

توزیع

• حجم توزیع بالا است: ~432 L
• میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما: %95.4
• نسبت خون/پلاسما: 0.56

متابولیسم

• در کبد توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
• به‌صورت ثانویه گلوکورونیداسیون را طی می‌کند.
• همچنین ممکن است آنزیم‌های CYP و برخی سامانه‌های ناقل را القا یا مهار کند.

دفع

• میانگین نیمه‌عمر در تک‌دوز 60.7 ساعت و در حالت پایدار حدود 40.3 ساعت است
• دفع در ادرار: %4.84 (فقط %0.56 به‌صورت تغییرنیافته)
• دفع در مدفوع: %88.8 (حدود %50.6 به‌صورت تغییرنیافته)

محدودهٔ دوز

• سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک با ROS1 مثبت: بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با همجوشی ROS1 مثبت.
• دوز آغازین: 160 mg روزی 1 بار (QD) به‌مدت 14 روز؛ دوز نگهدارنده پس از روز 14: 160 mg روزی 2 بار (BID)
• درمان تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل تحمل ادامه می‌یابد. به‌صورت خوراکی (کپسول) مصرف می‌شود و می‌توان آن را همراه غذا یا با معدهٔ خالی مصرف کرد.
• تومورهای جامد با همجوشی ژن NTRK مثبت: بیماران بزرگسال و کودک 12 ساله و بالاتر، دارای تومور جامد موضعی پیشرفته/متاستاتیک با همجوشی ژن NTRK مثبت که جراحی برای آن‌ها امکان‌پذیر نیست
• برای بزرگسالان و کودکان با وزن ≥50 kg: مقدار 160 mg به‌صورت 1x1 (QD) به‌مدت 14 روز؛ سپس درمان نگهدارنده با 160 mg به‌صورت 2x1 (BID) آغاز می‌شود.
• دوز توصیه‌شده برای کودکان با وزن <50 kg (بر اساس وزن): داده‌ها هنوز محدودند و در کارآزمایی‌های بالینی تعیین می‌شوند. تنظیم دوز باید بر اساس پروتکل‌های ویژهٔ کودکان انجام شود. درمان تا زمانی که پاسخ تومور ادامه دارد یا سمیت جدی ایجاد شود ادامه می‌یابد.

تداخل‌های دارویی

• مهارکننده‌های CYP3A4 (افزایش اثر، خطر سمیت): ایتراکونازول، کتوکونازول، کلاریترومایسین، وریکونازول و آب گریپ‌فروت؛ سطح خونی رپوترکتینیب حدود 6 برابر افزایش می‌یابد. خطر سمیت، مانند طولانی‌شدن QT، خستگی و افزایش آنزیم‌های کبدی، ممکن است بیشتر شود. نباید همراه مهارکننده‌های قوی مصرف شود یا ممکن است کاهش دوز لازم باشد.
• القاکننده‌های CYP3A4 (کاهش اثر، خطر ناکافی‌بودن درمان): ریفامپین، کاربامازپین، فنی‌توئین و St. John’s wort (گل راعی)؛ سطح خونی رپوترکتینیب تا %90 کاهش می‌یابد. درمان ممکن است ناکافی شود و پاسخ تومور کاهش یابد. نباید همراه این داروها مصرف شود.
• سوبستراهای CYP3A4 (ممکن است اثر دیگر داروها را کاهش دهد): چون رپوترکتینیب CYP3A4 را القا می‌کند، ممکن است سطح خونی داروهای تجزیه‌شونده با این آنزیم را کاهش دهد. میدازولام، سیمواستاتین، اریترومایسین و تاکرولیموس. اثربخشی این داروها ممکن است کمتر شود؛ دوز آن‌ها باید پایش شود یا جایگزین استفاده گردد.
• تداخل سامانه‌های ناقل: رپوترکتینیب پروتئین‌های ناقل P-gp، BCRP، OATP1B1 و MATE2-K را مهار می‌کند. این وضعیت ممکن است سطح خونی داروهای دفع‌شونده از طریق این ناقل‌ها، مانند دیگوکسین و استاتین‌ها، را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی بیشتر شود.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• لزوم آزمایش ژنتیکی: پیش از درمان باید وجود همجوشی ژن ROS1 یا NTRK در بیمار با آزمایش مولکولی تأیید شود. شروع درمان بدون این آزمایش توصیه نمی‌شود، زیرا دارو فقط در بیماران دارای این تغییرات ژنتیکی مؤثر است.
• عملکرد کبد و کلیه: در نارسایی خفیف تا متوسط کبد تنظیم دوز لازم نیست. داده‌های کافی دربارهٔ مصرف در نارسایی شدید کبد وجود ندارد و باید احتیاط کرد. در نارسایی شدید کلیه یا بیماران دیالیزی نیز داده‌های فارماکوکینتیکی ناکافی است.
• تداخل‌های دارویی CYP3A4: رپوترکتینیب با CYP3A4 متابولیزه می‌شود و این آنزیم را القا می‌کند. مصرف همراه مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مانند ایتراکونازول یا القاکننده‌هایی مانند ریفامپین ممکن است تداخل‌های جدی ایجاد کند. اگر مصرف این داروها لازم باشد، باید تنظیم دوز یا داروهای جایگزین ارزیابی شوند.
• طولانی‌شدن QT و پایش قلبی: در کارآزمایی‌های بالینی دیده شده است که رپوترکتینیب فاصلهٔ QT را به میزان >20 ms طولانی نکرده است. بااین‌حال به‌ویژه در بیماران دارای بیماری قلبی یا اختلال الکترولیتی، مانند کاهش پتاسیم و منیزیم، باید احتیاط کرد. در صورت نیاز پیگیری EKG انجام شود.
• متاستازهای دستگاه عصبی مرکزی (مغز): نشان داده شده است دارو می‌تواند از سد خونی‌مغزی عبور کند. ممکن است در بیماران دارای متاستاز مغزی مؤثر باشد و این وضعیت مزیت مهمی برای رپوترکتینیب فراهم می‌کند.
• بارداری و شیردهی: رپوترکتینیب ممکن است به جنین آسیب برساند و نباید در بارداری مصرف شود. در طول درمان و دست‌کم تا 3 هفته پس از آن باید از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده شود. شیردهی نیز توصیه نمی‌شود، زیرا مشخص نیست دارو وارد شیر مادر می‌شود یا نه.
• کودکان و سالمندان: در بیماران کودک 12 ساله و بالاتر برای تومورهای NTRK مثبت قابل مصرف است. در بیماران بالای 65 سال، نمایهٔ اثربخشی و ایمنی مشابه بزرگسالان است، اما باید بر اساس وضعیت عمومی آن‌ها ارزیابی شود.

عوارض جانبی

در ادامه عوارض جانبی رپوترکتینیب (Augtyro) و فراوانی آن‌ها که در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده‌اند خلاصه شده است.

• سرگیجه: %63
• تغییر چشایی (دیس‌گوزی): %48
• نوروپاتی محیطی: %47
• یبوست: %36
• تنگی نفس (دیس‌پنه): %30
• آتاکسی (اختلال تعادل): %28
• خستگی: %24
• اختلال شناختی: %23
• ضعف عضلانی: %21
• سردرد: %19
• تهوع: %19
• سرفه: %14
• اسهال: %13
• درد عضلانی (میالژی): %12
• اختلالات بینایی: %11
• استفراغ: %10
• بیماری بینابینی ریه / پنومونیت: %3.1
• افزایش آنزیم‌های کبدی: < %3
• افزایش آنزیم عضلانی (CPK): < %3
• افزایش اسیداوریک خون: < %3
• شکستگی استخوان، به‌ویژه در کودکان: < %3
• عوارض بینایی، مانند تاری دید و شب‌کوری: < %3
• سمیت رویانی–جنینی (آسیب به جنین در بارداری): نامشخص (هشدار احتیاطی)

توصیه‌ها

• آزمایش‌های عملکرد کبد: در آغاز و طی درمان باید به‌طور منظم پایش شوند.
• آنزیم عضلانی (CPK) و سطح اسیداوریک: پیش از درمان و در طول آن باید به‌صورت دوره‌ای بررسی شوند.
• ارزیابی بینایی و عصبی: بیماران باید از نظر اختلال بینایی و تغییرات شناختی پایش شوند.
• علائم تنفسی: در صورت علائم تنفسی جدید یا بدترشونده باید از نظر ILD/پنومونیت ارزیابی انجام شود.