რა არის რეპოტრექტინიბი (Augtyro)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 15 ნოემბერი, 2023)
• სავაჭრო დასახელება: Augtyro
• მოქმედი ნივთიერება: რეპოტრექტინიბი
• მიღების ფორმა: პირის გზით (პერორალური) კაფსულა
• კლასი: ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი (TKI)
• კატეგორია: სამიზნე ანტინეოპლაზიური საშუალება
• მწარმოებელი: Bristol-Myers Squibb
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: ჯერ თურქეთში რეგისტრირებული არ არის; წვდომისთვის შეიძლება სპეციალური იმპორტის ან კლინიკური კვლევის არხები გამოიყენონ.
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: ROS1-დადებითი, ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC); NTRK გენური შერწყმის მქონე, ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური სოლიდური სიმსივნეები (ზრდასრულებისა და 12 წლის და უფროსი ბავშვებისთვის)

რა არის რეპოტრექტინიბი და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

რეპოტრექტინიბი ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორია სამიზნე სამკურნალო საშუალებების კლასიდან და კიბოს ზოგიერთი შორსწასული ტიპის სამკურნალოდ გამოიყენება. განსაკუთრებით ეფექტიანია ROS1 და NTRK გენური შერწყმის მქონე სოლიდურ სიმსივნეებში. ეს მოლეკულურ დონეზე შემუშავებული საშუალება სიმსივნური უჯრედების ზრდისა და გამრავლების მარეგულირებელი გარკვეული სასიგნალო გზების დათრგუნვით მოქმედებს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

რეპოტრექტინიბი უჯრედშიდა სიგნალის გადაცემაში მონაწილე გარკვეულ ტიროზინკინაზურ ფერმენტებს უმიზნებს. მისი ყველაზე ეფექტიანი სამიზნეებია:

• ROS1 (c-ros ონკოგენი 1)
• NTRK1, NTRK2, NTRK3 (ნეიროტროფული რეცეპტორის ტიროზინკინაზის გენები)
• ALK (ანაპლაზიური ლიმფომის კინაზა — შედარებით დაბალი ხარისხით)

ამ გენების შერწყმა ან გადაჯგუფება არანორმალური ცილების წარმოქმნას იწვევს, რომლებიც კიბოს უჯრედების უკონტროლო ზრდას განაპირობებს.

რეპოტრექტინიბი ამ არანორმალური კინაზური რეცეპტორების აქტიურ უბნებს მაღალი აფინობით უკავშირდება და მათ ფოსფორილაციას აფერხებს. ამას შემდეგი შედეგები მოჰყვება:

• სასიგნალო გზების შეწყვეტა (განსაკუთრებით MAPK/ERK და PI3K/AKT): უჯრედის გამრავლებისა და გადარჩენის სიგნალები ფერხდება.
• აპოპტოზის (უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილის) გამოწვევა: სიმსივნური უჯრედები თვითგანადგურებისკენ მიემართება.
• პრეპარატებისადმი რეზისტენტობის წინააღმდეგ შემუშავებული აგებულების გამო მუტანტურ სამიზნეებზეც მოქმედებს: სხვა TKI-ებისადმი რეზისტენტული სიმსივნეებისთვის ალტერნატიულ მკურნალობას გვთავაზობს.

მცირე მოლეკულური აგებულების გამო რეპოტრექტინიბი ადვილად აღწევს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში და მუტირებულ კინაზურ სამიზნეებთან შეკავშირების ძლიერი უნარი აქვს.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 13 ივნისი, 2024: FDA-მ Augtyro (რეპოტრექტინიბი) დაამტკიცა NTRK-დადებითი, ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური სოლიდური სიმსივნეების მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.
• 16 ნოემბერი, 2023: FDA-მ Augtyro (რეპოტრექტინიბი) დაამტკიცა ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ROS1-დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) სამკურნალოდ.
• 16 აგვისტო, 2023: განახლებული მონაცემები — TRIDENT-1 კვლევის მიმდინარე მონაცემები აჩვენებს რეპოტრექტინიბით მიღებულ მდგრად ეფექტიანობას ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ROS1-დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში.
• 30 მაისი, 2023: განცხადება — აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ (FDA) Bristol Myers Squibb-ის რეპოტრექტინიბის განაცხადი პრიორიტეტულ განხილვაზე მიიღო ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ROS1-დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტების სამკურნალოდ.
• 27 ივლისი, 2022: მარეგულირებელი განახლება — Turning Point Therapeutics-მა რეპოტრექტინიბთან დაკავშირებული მარეგულირებელი სიახლე გაავრცელა ROS1-დადებითი შორსწასული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მკურნალობაში.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის; წვდომისთვის შეიძლება სპეციალური იმპორტი, კლინიკური კვლევების არხები ან ადრეული წვდომის პროგრამები გამოიყენონ.

თერაპიული ჩვენებები

• ნაჩვენებია ზრდასრულებში ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ROS1-დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) სამკურნალოდ.
• NTRK გენური შერწყმის მქონე სოლიდური სიმსივნეები: გამოიყენება ადგილობრივად გავრცელებულ ან მეტასტაზურ, NTRK1, NTRK2 ან NTRK3 გენური შერწყმის მქონე სოლიდურ სიმსივნეებში, როდესაც ქირურგიული ვარიანტები შესაფერისი არ არის. ზრდასრულები და 12 წლის და უფროსი პედიატრიული პაციენტები.
• ორივე ჩვენებისას რეპოტრექტინიბი მოლეკულურ-ბიოლოგიური დიაგნოსტიკით განსაზღვრულ გენეტიკურ ქვეტიპებში გამოიყენება.
• NTRK შერწყმა შეიძლება ფარისებრი ჯირკვლის, პანკრეასის, ძუძუს, მსხვილი ნაწლავის, სარკომისა და ტვინის სხვადასხვა სოლიდურ სიმსივნეში გვხვდებოდეს. ამიტომ ჩვენება სიმსივნის ტიპისგან დამოუკიდებელია (სიმსივნე-აგნოსტიკური ჩვენება).
• მკურნალობამდე გენეტიკური ტესტით ROS1 ან NTRK გენური შერწყმის დადგენა აუცილებელია.

რეზისტენტობის მექანიზმები

• რეპოტრექტინიბი ROS1 და NTRK გენური შერწყმის მქონე სიმსივნეებში ეფექტიანი ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორია. თუმცა დროთა განმავლობაში ზოგიერთ პაციენტში მოქმედება შეიძლება შესუსტდეს. ეს კიბოს უჯრედების მიერ განვითარებულ რეზისტენტობის მექანიზმებს უკავშირდება.
• მეორეული მუტაციები სამიზნე გენებში: პრეპარატი ROS1 და NTRK გენების მიერ წარმოქმნილი კინაზების უბნებთან შეკავშირებით მოქმედებს. დროთა განმავლობაში ზოგიერთ კიბოს უჯრედში ამ კინაზებში შეიძლება ახალი მუტაციები განვითარდეს. ისინი შეკავშირების უბნის სტრუქტურას ცვლის და ეფექტიან შეკავშირებას აფერხებს. რეზისტენტობის ხშირი მიზეზია განსაკუთრებით კინაზის ATP-ის შეკავშირების უბნის მუტაციები.
• ალტერნატიული სასიგნალო გზების გააქტიურება: კიბოს უჯრედებს რეპოტრექტინიბით დაბლოკილის გარდა სხვა გზების გააქტიურებით ზრდის გაგრძელება შეუძლია. მაგალითად, შეიძლება სარეზერვო PI3K/AKT, MAPK/ERK გზები ჩაირთოს. ამ შემთხვევაში სამიზნე გენი რომც გაჩუმდეს, სიმსივნური უჯრედი გადარჩენის სიგნალების მიღებას აგრძელებს.
• პრეპარატის უჯრედიდან გამოდევნა (ეფლუქსის მექანიზმი): ზოგიერთი სიმსივნური უჯრედი წარმოქმნის რეპოტრექტინიბის აქტიურად გამომდევნ ცილებს (მაგალითად, P-გლიკოპროტეინი). ამით უჯრედში აქტიური პრეპარატის დონე მცირდება და ის არაეფექტიანი ხდება.
• სიმსივნის ჰეტეროგენულობა და კლონური შერჩევა: სიმსივნეები ერთგვაროვანი უჯრედებით არ შედგება; ზოგი ქვეკლონი თავიდანვე შეიძლება რეზისტენტული იყოს. მკურნალობისას მგრძნობიარე უჯრედები იღუპება, რეზისტენტული ქვეკლონები კი დროთა განმავლობაში დომინანტური ხდება. შედეგად თავდაპირველი პასუხი დროთა განმავლობაში შეიძლება დაიკარგოს.

შეწოვა

• პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად შეიწოვება.
• შეწოვის მაჩვენებელი (ბიოშეღწევადობა): 45.7%
• სისხლში მაქსიმალურ დონეს 2–3 საათში აღწევს.
• საკვებთან მიღება პრეპარატის მოქმედებას მნიშვნელოვნად არ ცვლის.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა მაღალია: ~432 L
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირების მაჩვენებელი: 95.4%
• სისხლის/პლაზმის თანაფარდობა: 0.56

მეტაბოლიზმი

• ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება.
• მეორეულად გლუკურონიდაციას განიცდის.
• ამავდროულად შეუძლია CYP ფერმენტებისა და ზოგიერთი სატრანსპორტო სისტემის ინდუცირება ან ინჰიბირება.

გამოყოფა

• საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი ერთჯერადი დოზით 60.7 საათია, სტაბილურ მდგომარეობაში კი დაახლოებით 40.3 საათი
• შარდით გამოყოფა: 4.84% (მხოლოდ 0.56% უცვლელი სახით)
• განავლით გამოყოფა: 88.8% (დაახლოებით 50.6% უცვლელი სახით)

დოზირების ინტერვალი

• ROS1-დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო: ზრდასრული პაციენტები ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ROS1 შერწყმის მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი.
• საწყისი დოზა: 160 mg დღეში 1-ჯერ (QD), 14 დღე; შემანარჩუნებელი დოზა (მე-14 დღის შემდეგ): 160 mg დღეში 2-ჯერ (BID)
• მკურნალობა გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელ ტოქსიკურობამდე. მიიღება პერორალურად (კაფსულა), საკვებთან ან უზმოზე.
• NTRK გენური შერწყმის მქონე სოლიდური სიმსივნეები: ზრდასრულები და 12 წლის და უფროსი პედიატრიული პაციენტები ადგილობრივად გავრცელებული/მეტასტაზური, NTRK გენური შერწყმის მქონე სოლიდური სიმსივნით, როდესაც ქირურგიული ჩარევა შეუძლებელია.
• ზრდასრულებისა და ≥50 kg ბავშვებისთვის: 160 mg 1x1 (QD), 14 დღე. შემდეგ გადადიან შემანარჩუნებელ მკურნალობაზე — 160 mg 2x1 (BID).
• <50 kg ბავშვებისთვის რეკომენდებული დოზა (წონაზე დაფუძნებული): მონაცემები ჯერ შეზღუდულია და კლინიკური კვლევებით განისაზღვრება. დოზის კორექცია სპეციალური პედიატრიული პროტოკოლებით უნდა მოხდეს. მკურნალობა გრძელდება სიმსივნის პასუხის შენარჩუნებამდე ან სერიოზული ტოქსიკურობის განვითარებამდე.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• CYP3A4 ინჰიბიტორები (მოქმედების ზრდა, ტოქსიკურობის რისკი): იტრაკონაზოლი, კეტოკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ვორიკონაზოლი, გრეიპფრუტის წვენი; სისხლში რეპოტრექტინიბის დონე დაახლოებით 6-ჯერ იზრდება. შეიძლება მოიმატოს ტოქსიკურობის რისკმა (მაგალითად, QT-ის გახანგრძლივება, დაღლილობა, ღვიძლის ფერმენტების მატება). ძლიერ ინჰიბიტორებთან ერთად არ უნდა გამოიყენონ ან შეიძლება დოზის შემცირება გახდეს საჭირო.
• CYP3A4 ინდუქტორები (მოქმედების შემცირება, არასაკმარისი მკურნალობის რისკი): რიფამპინი, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, St. John’s wort (კრაზანა); სისხლში რეპოტრექტინიბის დონე 90%-მდე მცირდება. მკურნალობა შეიძლება არასაკმარისი გახდეს და სიმსივნის პასუხი შემცირდეს. ამ საშუალებებთან ერთად არ უნდა გამოიყენონ.
• CYP3A4 სუბსტრატები (სხვა პრეპარატების მოქმედების შესაძლო შემცირება): რეპოტრექტინიბი CYP3A4-ს ინდუცირებს და ამ ფერმენტით დაშლილი პრეპარატების სისხლის დონე შეიძლება შეამციროს. მიდაზოლამი, სიმვასტატინი, ერითრომიცინი, ტაკროლიმუსი. მათი ეფექტიანობა შეიძლება შემცირდეს. დოზები უნდა გაკონტროლდეს ან ალტერნატივა გამოიყენონ.
• სატრანსპორტო სისტემების ურთიერთქმედება: რეპოტრექტინიბი გადამტან ცილებს (P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE2-K) თრგუნავს. ამან ამ გადამტანებით გამოყოფილი საშუალებების (მაგალითად, დიგოქსინი, სტატინები) სისხლის დონე და გვერდითი მოვლენების რისკი შეიძლება გაზარდოს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• გენეტიკური ტესტის აუცილებლობა: მკურნალობამდე ROS1 ან NTRK გენური შერწყმის არსებობა მოლეკულური ტესტით უნდა დადასტურდეს. მის გარეშე დაწყება რეკომენდებული არ არის, რადგან პრეპარატი მხოლოდ ამ გენეტიკური ცვლილებების მქონე პაციენტებში მოქმედებს.
• ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქციები: ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ღვიძლის მძიმე უკმარისობაში გამოყენებაზე საკმარისი მონაცემები არ არსებობს და სიფრთხილეა საჭირო. თირკმლის მძიმე უკმარისობის ან დიალიზისასაც ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები არასაკმარისია.
• CYP3A4 წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები: რეპოტრექტინიბი CYP3A4-ით მეტაბოლიზდება და ამ ფერმენტს ინდუცირებს. ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორებთან (მაგალითად, იტრაკონაზოლი) ან ინდუქტორებთან (მაგალითად, რიფამპინი) ერთად შეიძლება სერიოზული ურთიერთქმედება განვითარდეს. მათი აუცილებლობისას დოზის კორექცია ან ალტერნატიული პრეპარატები უნდა განიხილონ.
• QT-ის გახანგრძლივება და გულის მონიტორინგი: კლინიკურ კვლევებში რეპოტრექტინიბი QT ინტერვალს >20 ms-ით არ ახანგრძლივებდა. მიუხედავად ამისა, სიფრთხილეა საჭირო განსაკუთრებით გულის დაავადებისა და ელექტროლიტური დარღვევის (ჰიპოკალიემია, ჰიპომაგნეზემია) მქონე პაციენტებში. საჭიროებისას ECG მონიტორინგი უნდა ჩატარდეს.
• ცენტრალური ნერვული სისტემის (ტვინის) მეტასტაზები: ნაჩვენებია, რომ პრეპარატს ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვა შეუძლია. ტვინის მეტასტაზებისას შეიძლება ეფექტიანი იყოს; ეს რეპოტრექტინიბისთვის მნიშვნელოვანი უპირატესობაა.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: რეპოტრექტინიბმა ნაყოფი შეიძლება დააზიანოს; ორსულობისას არ უნდა გამოიყენონ. მკურნალობისას და მის შემდეგ სულ მცირე 3 კვირის განმავლობაში ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ. ძუძუთი კვებაც რეკომენდებული არ არის, რადგან უცნობია, გადადის თუ არა პრეპარატი დედის რძეში.
• ბავშვები და ხანდაზმული პაციენტები: შეიძლება გამოიყენონ 12 წლის და უფროს პედიატრიულ პაციენტებში (NTRK-დადებითი სიმსივნეებისთვის). 65 წელზე უფროსებში ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების პროფილი ზრდასრულების მსგავსია, თუმცა ზოგადი მდგომარეობის მიხედვით უნდა შეფასდეს.

გვერდითი მოვლენები

ქვემოთ შეჯამებულია რეპოტრექტინიბის (Augtyro) კლინიკურ კვლევებში მოხსენებული გვერდითი მოვლენები და მათი სიხშირე.

• თავბრუსხვევა: 63%
• გემოს ცვლილება (დისგევზია): 48%
• პერიფერიული ნეიროპათია: 47%
• ყაბზობა: 36%
• ქოშინი (დისპნოე): 30%
• ატაქსია (წონასწორობის დარღვევა): 28%
• დაღლილობა: 24%
• კოგნიტიური დარღვევა: 23%
• კუნთების სისუსტე: 21%
• თავის ტკივილი: 19%
• გულისრევა: 19%
• ხველა: 14%
• დიარეა: 13%
• კუნთების ტკივილი (მიალგია): 12%
• მხედველობის დარღვევები: 11%
• ღებინება: 10%
• ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება / პნევმონიტი: 3.1%
• ღვიძლის ფერმენტების მატება: < 3%
• კუნთის ფერმენტების (CPK) მატება: < 3%
• ჰიპერურიკემია: < 3%
• ძვლების მოტეხილობები (განსაკუთრებით ბავშვებში): < 3%
• მხედველობითი გვერდითი მოვლენები (მხედველობის დაბინდვა, ღამის სიბრმავე): < 3%
• ემბრიოფეტალური ტოქსიკურობა (ორსულობისას ნაყოფის დაზიანება): უცნობია (პროფილაქტიკური გაფრთხილება)

რეკომენდაციები

• ღვიძლის ფუნქციური ტესტები: რეგულარული კონტროლი მკურნალობის დაწყებისას და მის განმავლობაში.
• კუნთის ფერმენტები (CPK) და შარდმჟავას დონეები: პერიოდული კონტროლი მკურნალობამდე და მის განმავლობაში.
• მხედველობისა და ნევროლოგიური შეფასება: დაკვირვება მხედველობის დარღვევებისა და კოგნიტიური ცვლილებების მხრივ.
• სუნთქვის სიმპტომები: ახალი ან გაუარესებული სუნთქვის სიმპტომებისას საჭიროა ILD-ის/პნევმონიტის შეფასება.