Was ist Repotrectinib (Augtyro)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (Datum der Erstzulassung: 15. November 2023)
• Handelsname: Augtyro
• Wirkstoff: Repotrectinib
• Art der Anwendung: Kapsel zum Einnehmen (oral)
• Wirkstoffklasse: Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)
• Kategorie: Zielgerichteter antineoplastischer Wirkstoff
• Hersteller: Bristol-Myers Squibb
• Vertrieb in der Türkei: Noch nicht in der Türkei zugelassen; der Zugang kann über Sonderimporte oder klinische Studien erfolgen.
• Zugelassene Krebsindikationen: ROS1-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC); lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren mit NTRK-Genfusion (für erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren)

Was ist Repotrectinib und wie wirkt es?

Repotrectinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor aus der Gruppe der zielgerichteten Wirkstoffe, der zur Behandlung bestimmter fortgeschrittener Krebsarten eingesetzt wird. Es ist insbesondere bei soliden Tumoren mit ROS1- und NTRK-Genfusionen wirksam. Dieser auf molekularer Ebene entwickelte Wirkstoff hemmt bestimmte Signalwege, die das Wachstum und die Vermehrung von Tumorzellen steuern.

Wie wirkt es?

Repotrectinib greift bestimmte Tyrosinkinase-Enzyme an, die an der Signalübertragung innerhalb der Zelle beteiligt sind. Seine wichtigsten Zielstrukturen sind:

• ROS1 (c-ros oncogene 1)
• NTRK1, NTRK2, NTRK3 (Gene der neurotrophen Rezeptor-Tyrosinkinasen)
• ALK (anaplastische Lymphomkinase – in geringerem Maße)

Fusionen oder Umlagerungen dieser Gene führen zur Bildung abnormer Proteine, die ein unkontrolliertes Wachstum der Krebszellen verursachen.

Repotrectinib bindet mit hoher Affinität an die aktiven Bereiche dieser abnormen Kinase-Rezeptoren und verhindert deren Phosphorylierung. Dies hat folgende Auswirkungen:

• Unterbrechung von Signalwegen, insbesondere der MAPK/ERK- und PI3K/AKT-Wege: Signale für Zellvermehrung und Zellüberleben werden gehemmt.
• Auslösung der Apoptose (programmierter Zelltod): Tumorzellen werden zur Selbstzerstörung gebracht.
• Dank seiner gegen Arzneimittelresistenz entwickelten Struktur ist es auch gegen mutierte Zielstrukturen wirksam: Bei Tumoren, die gegen andere TKI resistent geworden sind, bietet es eine alternative Behandlungsmöglichkeit.

Aufgrund seiner kleinen Molekülstruktur kann Repotrectinib leicht in das zentrale Nervensystem gelangen und zugleich stark an mutierte Kinase-Zielstrukturen binden.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 13. Juni 2024: Die FDA ließ Augtyro (Repotrectinib) zur Behandlung von Patienten mit NTRK-positiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren zu.
• 16. November 2023: Die FDA ließ Augtyro (Repotrectinib) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten ROS1-positiven nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zu.
• 16. August 2023: Aktualisierte Daten – Neue Ergebnisse der TRIDENT-1-Studie zeigen einen anhaltenden Wirksamkeitsnutzen von Repotrectinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1-positivem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom.
• 30. Mai 2023: Bekanntmachung – Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA nahm den Antrag von Bristol Myers Squibb für Repotrectinib zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1-positivem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom in das beschleunigte Prüfverfahren auf.
• 27. Juli 2022: Regulatorische Aktualisierung – Turning Point Therapeutics teilte eine regulatorische Entwicklung zu Repotrectinib bei der Behandlung des fortgeschrittenen ROS1-positiven nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms mit.

Zulassung in der Türkei

Es ist noch nicht in der Türkei zugelassen; der Zugang kann über Sonderimporte, klinische Studien oder Frühzugangsprogramme erfolgen.

Therapeutische Indikationen

• Es ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1-positivem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) angezeigt.
• Solide Tumoren mit NTRK-Genfusion: Anwendung zur Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumoren mit einer NTRK1-, NTRK2- oder NTRK3-Genfusion, wenn eine Operation nicht geeignet ist. Pädiatrische und erwachsene Patienten ab 12 Jahren.
• In beiden Indikationen wird Repotrectinib bei genetischen Subtypen eingesetzt, die durch eine molekularbiologische Diagnostik bestimmt wurden.
• NTRK-Fusionen können in verschiedenen soliden Tumoren auftreten, etwa in Schilddrüsen-, Bauchspeicheldrüsen-, Brust- und Dickdarmtumoren sowie in Sarkomen und Hirntumoren. Die Indikation ist daher unabhängig von der Tumorart (tumoragnostische Indikation).
• Vor der Behandlung muss durch einen Gentest eine ROS1- oder NTRK-Genfusion nachgewiesen werden.

Resistenzmechanismen

• Repotrectinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der bei Tumoren mit ROS1- und NTRK-Genfusionen wirksam ist. Bei manchen Patienten kann seine Wirksamkeit jedoch mit der Zeit nachlassen. Dies hängt mit Resistenzmechanismen zusammen, die Krebszellen entwickeln.
• Sekundäre Mutationen in den Zielgenen: Das Arzneimittel wirkt durch Bindung an Kinasebereiche, die von den Genen ROS1 und NTRK gebildet werden. Bei manchen Krebszellen können im Laufe der Zeit jedoch neue Mutationen in diesen Kinasen entstehen. Diese verändern die Struktur der Bindungsstelle und verhindern dadurch eine wirksame Bindung von Repotrectinib. Insbesondere Mutationen in der ATP-Bindungsstelle der Kinase sind häufige Resistenzursachen.
• Aktivierung alternativer Signalwege: Krebszellen können andere als die durch Repotrectinib gehemmten Signalwege aktivieren und dadurch weiterwachsen. Beispielsweise können Ersatzwege wie PI3K/AKT und MAPK/ERK eingeschaltet werden. So erhält die Tumorzelle weiterhin Überlebenssignale, selbst wenn das Zielgen stillgelegt wird.
• Ausschleusen des Arzneimittels aus der Zelle (Effluxmechanismus): Manche Tumorzellen produzieren Proteine, die Repotrectinib aktiv aus der Zelle transportieren, beispielsweise P-Glykoprotein. Dadurch sinkt der wirksame Arzneimittelspiegel innerhalb der Zelle und das Arzneimittel bleibt unwirksam.
• Tumorheterogenität und klonale Selektion: Tumoren bestehen nicht aus einem einheitlichen Zelltyp; manche Subklone können von Anfang an resistent sein. Während empfindliche Zellen unter der Behandlung absterben, können resistente Subklone mit der Zeit überwiegen. Dadurch kann das anfängliche Therapieansprechen im weiteren Verlauf verloren gehen.

Aufnahme

• Nach oraler Einnahme erfolgt die Aufnahme rasch.
• Aufnahmerate (Bioverfügbarkeit): 45,7%
• Der maximale Blutspiegel wird nach 2–3 Stunden erreicht.
• Die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit verändert die Wirkung des Arzneimittels nicht wesentlich.

Verteilung

• Hohes Verteilungsvolumen: ~432 L
• Plasmaproteinbindung: 95,4%
• Blut-Plasma-Verhältnis: 0,56

Stoffwechsel

• Es wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert.
• Als weiterer Stoffwechselweg erfolgt eine Glucuronidierung.
• Es kann außerdem CYP-Enzyme und bestimmte Transportsysteme induzieren oder hemmen.

Ausscheidung

• Mittlere Halbwertszeit nach einer Einzeldosis: 60,7 Stunden; im Steady State etwa 40,3 Stunden
• Ausscheidung über den Urin: 4,84% (nur 0,56% unverändert)
• Ausscheidung über den Stuhl: 88,8% (etwa 50,6% unverändert)

Dosierungsbereich

• ROS1-positives nichtkleinzelliges Lungenkarzinom: Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom und ROS1-Fusion.
• Anfangsdosis: 160 mg 1-mal täglich (QD) über 14 Tage. Erhaltungsdosis nach dem 14. Tag: 160 mg 2-mal täglich (BID)
• Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht tolerierbarer Toxizität fortgesetzt. Das Arzneimittel wird als orale Kapsel eingenommen und kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen angewendet werden.
• Solide Tumoren mit NTRK-Genfusion: Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht operablen soliden Tumoren und nachgewiesener NTRK-Genfusion
• Für Erwachsene und Kinder mit ≥50 kg: 160 mg 1x1 (QD) über 14 Tage. Anschließend Übergang zur Erhaltungstherapie mit 160 mg 2x1 (BID).
• Empfohlene gewichtsabhängige Dosis für pädiatrische Patienten mit <50 kg: Die Daten sind noch begrenzt; die Dosierung wird in klinischen Studien bestimmt. Die Dosisanpassung sollte nach speziellen pädiatrischen Protokollen erfolgen. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange das Tumoransprechen anhält oder bis eine schwere Toxizität auftritt.

Arzneimittelwechselwirkungen

• CYP3A4-Inhibitoren (verstärkte Wirkung, Toxizitätsrisiko): Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Voriconazol, Grapefruitsaft. Der Blutspiegel von Repotrectinib steigt etwa auf das 6-Fache. Das Toxizitätsrisiko kann zunehmen, beispielsweise für QT-Verlängerung, Müdigkeit oder erhöhte Leberenzyme. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren sollte unterbleiben oder eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• CYP3A4-Induktoren (verminderte Wirkung, Risiko eines unzureichenden Behandlungserfolgs): Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin, St. John’s wort (Johanniskraut). Der Blutspiegel von Repotrectinib sinkt um bis zu 90%. Die Behandlung kann unzureichend wirken und das Tumoransprechen abnehmen. Diese Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig angewendet werden.
• CYP3A4-Substrate (möglicherweise verminderte Wirkung anderer Arzneimittel): Da Repotrectinib CYP3A4 induziert, kann es die Blutspiegel von Arzneimitteln senken, die durch dieses Enzym abgebaut werden. Dazu gehören Midazolam, Simvastatin, Erythromycin und Tacrolimus. Ihre Wirksamkeit kann abnehmen. Die Dosierung dieser Arzneimittel sollte überwacht oder eine Alternative eingesetzt werden.
• Wechselwirkungen mit Transportsystemen: Repotrectinib hemmt die Transportproteine P-gp, BCRP, OATP1B1 und MATE2-K. Dadurch können die Blutspiegel von Arzneimitteln steigen, die über diese Transporter ausgeschieden werden, beispielsweise Digoxin und Statine; das Nebenwirkungsrisiko nimmt zu.

Besonders zu beachtende Situationen

• Erforderlicher Gentest: Vor Behandlungsbeginn muss eine ROS1- oder NTRK-Genfusion durch einen molekularen Test bestätigt werden. Ein Behandlungsbeginn ohne diesen Test wird nicht empfohlen, da das Arzneimittel nur bei Patienten mit diesen genetischen Veränderungen wirksam ist.
• Leber- und Nierenfunktion: Bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für die Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor; Vorsicht ist geboten. Auch bei schwerer Niereninsuffizienz oder Dialyse sind die pharmakokinetischen Daten unzureichend.
• CYP3A4-Arzneimittelwechselwirkungen: Repotrectinib wird durch CYP3A4 metabolisiert und induziert dieses Enzym. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren, beispielsweise Itraconazol, oder -Induktoren, beispielsweise Rifampin, kann schwere Wechselwirkungen verursachen. Sind diese Arzneimittel erforderlich, sollten Dosisanpassungen oder alternative Wirkstoffe erwogen werden.
• QT-Verlängerung und kardiale Überwachung: In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Repotrectinib das QT-Intervall nicht um >20 ms verlängerte. Besonders bei Herzerkrankungen und Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie ist jedoch Vorsicht geboten. Bei Bedarf sollte eine EKG-Überwachung erfolgen.
• Metastasen im zentralen Nervensystem (Gehirn): Es wurde gezeigt, dass das Arzneimittel die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Es könnte bei Patienten mit Hirnmetastasen wirksam sein; dies stellt einen wichtigen Vorteil von Repotrectinib dar.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Repotrectinib kann den Fetus schädigen und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Behandlung und mindestens 3 Wochen danach ist eine wirksame Verhütung anzuwenden. Auch Stillen wird nicht empfohlen, da nicht bekannt ist, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.
• Kinder und ältere Patienten: Es kann bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren angewendet werden (bei NTRK-positiven Tumoren). Bei Patienten über 65 Jahren ähneln Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil denen anderer Erwachsener; ihr Allgemeinzustand sollte jedoch berücksichtigt werden.

Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen von Repotrectinib (Augtyro) und ihre Häufigkeiten zusammengefasst.

• Schwindel: 63%
• Geschmacksveränderungen (Dysgeusie): 48%
• Periphere Neuropathie: 47%
• Verstopfung: 36%
• Atemnot (Dyspnoe): 30%
• Ataxie (Gleichgewichtsstörung): 28%
• Müdigkeit: 24%
• Kognitive Störungen: 23%
• Muskelschwäche: 21%
• Kopfschmerzen: 19%
• Übelkeit: 19%
• Husten: 14%
• Durchfall: 13%
• Muskelschmerzen (Myalgie): 12%
• Sehstörungen: 11%
• Erbrechen: 10%
• Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis: 3,1%
• Erhöhte Leberenzyme: <3%
• Erhöhte Muskelenzyme (CPK): <3%
• Hyperurikämie: <3%
• Knochenbrüche (insbesondere bei Kindern): <3%
• Visuelle Nebenwirkungen (verschwommenes Sehen, Nachtblindheit): <3%
• Embryofetale Toxizität (Schädigung des Fetus in der Schwangerschaft): Unbekannt (vorsorglicher Warnhinweis)

Empfehlungen

• Leberfunktionstests: Zu Behandlungsbeginn und im Behandlungsverlauf sollten regelmäßige Kontrollen erfolgen.
• Muskelenzyme (CPK) und Harnsäure: Die Werte sollten vor und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.
• Augenärztliche und neurologische Beurteilung: Die Patienten sollten auf Sehstörungen und kognitive Veränderungen überwacht werden.
• Atemwegssymptome: Bei neuen oder sich verschlechternden Atemwegssymptomen sollte eine Abklärung hinsichtlich ILD/Pneumonitis erfolgen.