Repotrectinib (Augtyro) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 15 Kasım 2023)
- Ticari Adı: Augtyro
- Etken Madde: Repotrectinib
- Uygulama Şekli: Ağızdan (oral) kapsül
- Sınıfı: Tirozin kinaz inhibitörü (TKI)
- Kategori: Hedefe yönelik antineoplastik ajan
- Üretici: Bristol-Myers Squibb
- Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir; erişim için özel ithalat veya klinik araştırma kanalları kullanılabilir.
- Onaylı Olduğu Kanserler:ROS1-pozitif, lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), NTRK gen füzyonu pozitif, lokal ileri veya metastatik solid tümörler (12 yaş ve üzeri yetişkin ve çocuk hastalar için)
Repotrectinib Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Repotrectinib, hedefe yönelik tedavi ajanları sınıfında yer alan ve ileri evre bazı kanser türlerinin tedavisinde kullanılan bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Özellikle ROS1 ve NTRK gen füzyonları pozitif olan solid tümörlerde etkilidir. Moleküler düzeyde geliştirilmiş bu ajan, tümör hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını düzenleyen belirli sinyal yollarını baskılayarak çalışır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Repotrectinib, hücre içinde sinyal iletiminde görevli olan belirli tirozin kinaz enzimlerini hedef alır. En çok etkili olduğu hedefler:
- ROS1 (c-ros oncogene 1)
- NTRK1, NTRK2, NTRK3 (neurotrophic receptor tyrosine kinase genleri)
- ALK (anaplastik lenfoma kinaz – daha düşük düzeyde)
Bu genlerdeki füzyonlar veya yeniden düzenlemeler, kanser hücrelerinin kontrolsüz şekilde büyümesine neden olan anormal proteinlerin üretimine yol açar.
Repotrectinib bu anormal kinaz reseptörlerinin aktif bölgelerine yüksek afiniteyle bağlanır ve onların fosforilasyonunu engeller. Bu da aşağıdaki sonuçlara yol açar:
- Sinyal yolaklarının kesilmesi (özellikle MAPK/ERK ve PI3K/AKT yolları):Hücre proliferasyonu ve hayatta kalma sinyalleri engellenir.
- Apoptozun (programlı hücre ölümü) tetiklenmesi: Tümör hücreleri kendini yok etmeye yönelir.
- İlaç direncine karşı geliştirilmiş yapısı sayesinde mutasyonlu hedeflerde de etkilidir: Diğer TKI’lara direnç geliştirmiş tümörlerde alternatif tedavi seçeneği sunar.
Repotrectinib’in küçük moleküllü yapısı sayesinde hem santral sinir sistemine geçişi kolaydır hem de mutasyona uğramış kinaz hedeflerine karşı bağlanma kapasitesi güçlüdür.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 13 Haziran 2024 :FDA, Augtyro (repotrectinib) adlı ilacı NTRK-pozitif, lokal ileri veya metastatik solid tümörlü hastaların tedavisi için onayladı.
- 16 Kasım 2023:FDA, Augtyro (repotrectinib) adlı ilacı, lokal ileri veya metastatik ROS1-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için onayladı.
- 16 Ağustos 2023:Güncellenmiş Veriler – TRIDENT-1 çalışmasından elde edilen güncel veriler, lokal ileri veya metastatik ROS1-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında repotrectinib ile sağlanan kalıcı etkinlik faydalarını gösteriyor.
- 30 Mayıs 2023: Duyuru; ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), lokal ileri veya metastatik ROS1-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının tedavisi için Bristol Myers Squibb’in repotrectinib başvurusunu öncelikli incelemeye aldı.
- 27 Temmuz 2022: Regülasyon Güncellemesi ; Turning Point Therapeutics, ROS1-pozitif ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde repotrectinib ile ilgili düzenleyici gelişmeyi paylaştı.
Türkiye Ruhsatı
Henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir; erişim için özel ithalat veya klinik araştırma kanalları, erken erişim programları kullanılabilir.
Terapötik Endikasyonları
- Lokal ileri veya metastatik ROS1 pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) olan erişkin hastaların tedavisi için endikedir.
- NTRK Gen Füzyonu Pozitif Solid Tümörler: Cerrahi seçeneklerin uygun olmadığı, lokal ileri veya metastatik NTRK1, NTRK2 veya NTRK3 gen füzyonlu solid tümörlerin tedavisinde kullanılır. 12 yaş ve üzeri pediatrik ve erişkin hastalar.
- Her iki endikasyonda da repotrectinib, moleküler biyolojik tanı ile belirlenmiş genetik alt tiplerde kullanılır.
- NTRK füzyonları tiroid, pankreas, meme, kolon, sarkom ve beyin tümörleri gibi farklı solid tümörlerde görülebilir. Bu nedenle endikasyon tümör tipinden bağımsızdır (tümör agnostik endikasyon).
- Tedavi öncesi genetik test ile ROS1 veya NTRK gen füzyonu saptanması şarttır.
Direnç Mekanizmaları
- Repotrectinib, ROS1 ve NTRK gen füzyonları pozitif tümörlerde etkili olan bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Ancak zamanla bazı hastalarda ilaç etkinliğinde azalma görülebilir. Bu durum, kanser hücrelerinin geliştirdiği direnç mekanizmaları ile ilgilidir.
- Hedef Genlerde İkincil Mutasyonlar: İlaç, ROS1 ve NTRK genlerinin ürettiği kinaz bölgelerine bağlanarak etkisini gösterir.Ancak bazı kanser hücrelerinde zamanla bu kinazlarda yeni mutasyonlar gelişebilir.Bu mutasyonlar, ilacın bağlandığı bölgenin yapısını değiştirerek repotrectinib’in etkili şekilde bağlanmasını engeller.Özellikle kinazın ATP bağlanma bölgesinde gelişen mutasyonlar sık görülen direnç nedenidir.
- Alternatif Sinyal Yollarının Aktivasyonu:Kanser hücreleri, repotrectinib tarafından engellenen sinyal yollarının dışında başka yolları aktive ederek büyümeye devam edebilir. Örneğin, PI3K/AKT, MAPK/ERK gibi yedek yollar devreye girebilir. Bu durumda, hedef gen susturulsa bile tümör hücresi yaşam sinyalleri almaya devam eder.
- İlacın Hücre Dışına Atılması (Effluks Mekanizması):Bazı tümör hücreleri, repotrectinib’i aktif olarak dışarı atan proteinler üretir (örneğin: P-glikoprotein). Bu mekanizma, hücre içinde etkin ilaç düzeyinin düşmesine ve ilacın etkisiz kalmasına neden olur.
- Tümör Heterojenitesi ve Klonal Seçim:Tümörler tek tip hücreden oluşmaz; bazı alt klonlar ilaca baştan dirençli olabilir.Tedavi sırasında duyarlı hücreler ölürken, dirençli alt klonlar zamanla baskın hale gelebilir.Bu da tedaviye başlangıçta verilen yanıtın zamanla kaybolmasına yol açar.
Emilim
- Ağızdan alım sonrası emilim hızlıdır.
- Emilim oranı (biyoyararlanım): %45.7
- Zirve kan düzeyine 2–3 saatte ulaşılır.
- Yemekle birlikte alım, ilacın etkisini anlamlı düzeyde değiştirmez.
Dağılım
- Dağılım hacmi yüksektir: ~432 L
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı: %95.4
- Kan/plazma oranı: 0.56
Metabolizma
- Karaciğerde CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir.
- İkincil olarak glukuronidasyona uğrar.
- Aynı zamanda CYP enzimlerini ve bazı taşıyıcı sistemleri indükleyebilir veya inhibe edebilir.
Atılım
- Ortalama yarı ömrü tek dozda 60.7 saat, kararlı durumda yaklaşık 40.3 saat
- İdrarla atılım: %4.84 (yalnızca %0.56’sı değişmeden)
- Dışkı ile atılım: %88.8 (yaklaşık %50.6’sı değişmeden)
Doz Aralığı
- ROS1 Pozitif Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri: Lokal ileri veya metastatik ROS1 füzyon pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan erişkin hastalar.
- Başlangıç dozu:160 mg günde 1 kez (QD) , 14 gün boyunca, İdame dozu (14. günden sonra): 160 mg günde 2 kez (BID)
- Tedavi hastalık progresyonu ya da tolere edilemeyen toksisiteye kadar devam eder. Ağızdan alınır (oral kapsül), Yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir.
- NTRK Gen Füzyon Pozitif Solid Tümörler: 12 yaş ve üzeri erişkin ve pediatrik hastalar, lokal ileri/metastatik NTRK gen füzyonu pozitif ve cerrahi müdahale yapılamayan solid tümörlü hastalar
- Erişkin ve ≥50 kg çocuklar için: 160 mg 1x1 (QD) , 14 gün. Ardından 160 mg 2x1 (BID) idame tedaviye geçilir.
- <50 kg çocuk hastalar için önerilen doz (ağırlık bazlı): Veri henüz sınırlıdır, klinik çalışmalarla belirlenmektedir.Doz ayarlaması özel pediyatrik protokollere göre yapılmalıdır. Tümör yanıtı devam ettiği sürece veya ciddi toksisite gelişene kadar devam edilir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 İnhibitörleri (Etkisini Artırır, Toksisite Riski): Itrakonazol, ketokonazol, klaritromisin, vorikonazol, greyfurt suyu ; Repotrectinib’in kan düzeyi yaklaşık 6 kat artar. Toksisite riski artabilir (örneğin QT uzaması, yorgunluk, karaciğer enzimlerinde yükselme).Güçlü inhibitörlerle birlikte kullanılmamalıdır veya doz azaltımı gerekebilir.
- CYP3A4 İndükleyiciler (Etkisini Azaltır, Tedavi Yetersizliği Riski):Rifampin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s wort (sarı kantaron); Repotrectinib’in kan düzeyi %90’a kadar azalır.Tedavi yetersiz kalabilir, tümör yanıtı azalır.Bu ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
- CYP3A4 Substratları (Diğer İlaçların Etkisini Azaltabilir):Repotrectinib, CYP3A4’ü indüklediği için bu enzimle yıkılan ilaçların kan düzeyini düşürebilir. Midazolam, simvastatin, eritromisin, takrolimus. Bu ilaçların etkinliği azalabilir. Bu ilaçların dozu izlenmeli veya alternatif kullanılmalıdır.
- Taşıyıcı Sistem Etkileşimleri: Repotrectinib taşıyıcı proteinleri(:P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE2-K)inhibe eder.Bu durum, bu taşıyıcılar aracılığıyla atılan ilaçların (örneğin digoksin, statinler) kandaki seviyelerini artırabilir ve yan etki riski yükselir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Genetik Test Gerekliliği: Tedaviye başlamadan önce hastada ROS1 veya NTRK gen füzyonunun varlığı moleküler testle doğrulanmalıdır. Bu test yapılmadan tedaviye başlanması önerilmez çünkü ilaç sadece bu genetik değişikliklere sahip hastalarda etkilidir.
- Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları: Hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilaç kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur – dikkatli olunmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği veya diyaliz hastalarında da farmakokinetik veriler yetersizdir.
- CYP3A4 İlaç Etkileşimleri:Repotrectinib, CYP3A4 ile metabolize edilir ve bu enzimi indükler.Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin itrakonazol) veya indükleyicileri (örneğin rifampin) ile birlikte kullanım ciddi etkileşimlere neden olabilir.Bu ilaçların kullanılması gerekiyorsa, doz ayarlaması veya alternatif ilaçlar değerlendirilmelidir.
- QT Uzaması ve Kardiyak İzlem: Klinik çalışmalarda repotrectinib’in QT aralığını >20 ms uzatmadığı görülmüştür.Ancak özellikle kalp hastalığı, elektrolit bozukluğu (hipokalemi, hipomagnezemi) olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.Gerekirse EKG takibi yapılmalıdır.
- Santral Sinir Sistemi (Beyin) Metastazları:İlacın kan-beyin bariyerini geçebildiği gösterilmiştir.Beyin metastazı olan hastalarda etkili olabilir; bu durum repotrectinib için önemli bir avantaj sağlar.
- Gebelik ve Emzirme:Repotrectinib fetüse zarar verebilir; gebelik sırasında kullanılmamalıdır.Tedavi süresince ve sonrasında en az 3 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanılmalıdır.Emzirme de önerilmez, çünkü ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
- Çocuk ve Yaşlı Hastalar:12 yaş ve üzerindeki pediatrik hastalarda kullanılabilir (NTRK pozitif tümörler için). 65 yaş üzerindeki hastalarda etkinlik ve güvenlik profili erişkinlere benzer, ancak genel durumlarına göre değerlendirilmelidir.
Yan Etkiler
Aşağıda Repotrectinib (Augtyro) ilacının klinik çalışmalarda bildirilen yan etkileri ve görülme sıklıkları özetlenmiştir.
- Baş dönmesi: %63
- Tat değişikliği (dysgeusia): %48
- Periferik nöropati: %47
- Kabızlık: %36
- Nefes darlığı (dispne): %30
- Ataksi (denge bozukluğu): %28
- Yorgunluk: %24
- Bilişsel bozukluk: %23
- Kas güçsüzlüğü: %21
- Baş ağrısı: %19
- Bulantı: %19
- Öksürük: %14
- İshal: %13
- Kas ağrısı (miyalji): %12
- Görme bozuklukları: %11
- Kusma: %10
- İnterstisyel akciğer hastalığı / Pnömonit: %3.1
- Karaciğer enzimlerinde artış: < %3
- Kas enzimlerinde (CPK) artış: < %3
- Hiperürisemi: < %3
- Kemik kırıkları (özellikle çocuklarda): < %3
- Görsel yan etkiler (bulanık görme, gece körlüğü): < %3
- Embriyo-fetal toksisite (gebelikte fetüse zarar): Bilinmiyor (önlem amaçlı uyarı)
Öneriler
- Karaciğer fonksiyon testleri: Tedavi başlangıcında ve tedavi süresince düzenli olarak izlenmelidir.
- Kas enzimleri (CPK) ve ürik asit düzeyleri: Tedavi öncesi ve sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir.
- Görme ve nörolojik değerlendirme: Görme bozuklukları ve bilişsel değişiklikler açısından hastalar izlenmelidir.
- Solunum semptomları: Yeni veya kötüleşen solunum semptomları durumunda ILD/pnömonit açısından değerlendirme yapılmalıdır.
