Talazoparib (Talzenna) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 16 Ekim 2018)
- Ticari Adı: Talzenna
- Etken Madde: Talazoparib
- Uygulama Şekli: Oral (ağızdan, kapsül formunda)
- Sınıfı: PARP (Poly [ADP-ribose] polymerase) inhibitörü
- Kategori: Hedefe yönelik tedavi / Antineoplastik ajan
- Üretici: Pfizer Inc.
- Türkiye Dağılımı: Türkiye’de ruhsatlıdır.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Germline BRCA mutasyonu pozitif, HER2-negatif metastatik veya lokal ileri evre meme kanseri, ileri evre prostat kanseri (metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri)
Talazoparib Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Talazoparib, PARP inhibitörü (Poly polymerase inhibitörü) sınıfına ait, hedefe yönelik bir kanser ilacıdır. BRCA1 veya BRCA2 gen mutasyonu taşıyan hastalarda DNA onarım mekanizmasını hedef alarak kanser hücrelerini öldürmeyi amaçlar. Genelde meme kanseri (germline BRCA mutasyonlu, HER2-negatif metastatik meme kanseri) tedavisinde kullanılır. Bazı ülkelerde prostat kanseri gibi diğer BRCA mutasyonlu tümörlerde de onaylıdır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Talazoparib, PARP-1 ve PARP-2 enzimlerini inhibe eder.
- PARP enzimleri, DNA hasarını onarmada önemli rol oynar.
- Bu enzimler inhibe edilince, kanser hücrelerinin tek iplikli DNA kırıklarını onarma yeteneği bozulur.
- BRCA mutasyonu taşıyan hücrelerde zaten homolog rekombinasyon onarımı (HRR) bozuk olduğu için, ek DNA hasarı onarılamaz hale gelir.
- Sonuç olarak, çift iplikli DNA kırıkları birikir ve kanser hücresi ölür (sentetik letalite mekanizması).
- Bu seçici etki, normal hücrelerde BRCA mutasyonu olmadığı için daha az toksisite sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
20 Haziran 2023: Pfizer’in Talzenna’sı (talazoparib), Xtandi (enzalutamid) ile kombinasyon halinde, HRR gen mutasyonu taşıyan metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri tedavisi için ABD FDA onayı aldı.
31 Ekim 2022: Senhwa, Pfizer’in Talazoparib’i ile kombinasyon halinde Pindnarulex’in prostat kanseri tedavisinde Faz I çalışmasında ilk hastanın başarıyla dozlandığını duyurdu.
16 Ekim 2018: FDA, gBRCAm (germline BRCA mutasyonu) pozitif, HER2-negatif lokal ileri veya metastatik meme kanseri için Talzenna (talazoparib) ilacını onayladı.
7 Haziran 2018: ABD FDA ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA), kalıtsal BRCA mutasyonu taşıyan metastatik meme kanseri hastaları için Talazoparib’in ruhsat başvurusunu incelemeye aldı.
13 Aralık 2017: Talazoparib, metastatik meme kanseri hastalarında Faz 3 EMBRACA çalışmasında progresyonsuz sağkalımı anlamlı derecede uzattı.
3 Haziran 2017: Pfizer, germline BRCA-pozitif ileri evre meme kanseri hastalarında araştırma aşamasındaki PARP inhibitörü Talazoparib için nihai Faz 2 verilerini sundu.
Türkiye Ruhsatı
Sağlık Bakanlığı TİTCK tarafından ruhsatlıdır.
Terapötik endikasyonlar
BRCA1 veya 2 germline mutasyonu olan HER2-negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanserinde daha önce neoadjuvan/adjuvan/metastatik süreçte antrasiklin ve/veya taksan ile tedavi almış ve progrese olmuş hastalarda monoterapi olarak endikedir. Hastalar önceden platinli tedavi aldıysa son platinli tedaviden sonraki 6 ay içinde progrese (refrakter) olmamalıdır. Hormon reseptörü pozitif meme kanseri varlığında ise bu şartlara ek olarak metastatik süreçte en az bir basamak endokrin bazlı tedavi almış olmalıdır.
SGK Geri Ödeme Durumu
Bedeli Ödenecek İlaçlar Listesinde yer almadığı için bedeli ödenmez.
Fiyat: Ağustos 2025 itibarı ile Talzenna 0.25 mg 30 kapsül 32.186.68 TL, Talzenna 1 mg 30 kapsül 96.339,81 TL dir.
Direnç Mekanizması
BRCA Fonksiyonunun Geri Kazanımı: Bazı tümör hücrelerinde BRCA1 veya BRCA2 geninde ikincil mutasyonlar gelişebilir. Bu mutasyonlar bozuk BRCA genini tamir eder veya kısmen işlevsel hale getirir. Böylece hücre homolog rekombinasyon onarımı (HRR) yeteneğini geri kazanır, DNA hasarını onarabilir ve PARP inhibitörlerinden kaçabilir.
PARP1 Mutasyonları: Hedef enzim olan PARP1’de ortaya çıkan mutasyonlar, ilacın bağlanmasını zorlaştırabilir veya ilaca karşı tolerans geliştirilmesine neden olabilir.
Artmış DNA Hasar Toleransı: Hücre, DNA tamir yollarını veya alternatif DNA onarım mekanizmalarını (NHEJ gibi) daha fazla kullanarak hasarı kompanse edebilir.
İlaç Etkinliğinin Azalması (Farmakokinetik Direnç): İlacın hücreye girişini azaltan veya ilaç atılımını artıran mekanizmalar (ör. P-glikoprotein gibi ilaç taşıyıcılarının aşırı ekspresyonu) gelişebilir.
Mikroçevre Etkileri ve Klonal Seçilim: Tedavi sırasında tümör içinde PARP inhibitörlerine doğal dirençli klonlar baskın hale gelebilir.
Emilim
- Talazoparib oral (ağızdan) yolla alındıktan sonra hızla emilir.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna (Tmax) genelde 1-2 saat içinde ulaşır.
- Biyoyararlanımı yüksektir, yemekle birlikte alındığında klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmaz.
Dağılım
- Talazoparib’in plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %74’tür.
- Dağılım hacmi (Vd) yaklaşık 420 L civarındadır; bu, geniş doku dağılımını gösterir.
Metabolizma
- Talazoparib minimal düzeyde metabolize edilir.
- Metabolizmanın çoğu karaciğerde CYP enzimlerinden bağımsızdır.
- İlacın esas formu çoğunlukla değişmeden vücuttan atılır.
Atılım
- Atılımın %69’u idrardan, %20’si dışkıdan gerçekleşir.
- Talazoparib’in çoğu değişmeden atılır, başlıca idrarla vücuttan uzaklaştırılır.
- Terminal eliminasyon yarı ömrü (T½) yaklaşık 90 saattir.
Doz Aralığı
0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg ve 1 mg şeklinde mevcuttur.
Standart Başlangıç Dozu: 1 mg oral kapsül, günde bir kez ağızdan alınır. Tok veya aç karnına alınabilir.
Böbrek Yetmezliği Durumunda: Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30–59 mL/dk) varsa doz 0.75 mg/gün’e düşürülür. Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 15–29 mL/dk) durumunda ise doz 0.5 mg/gün’e düşürülür.
Hematolojik toksisite (örneğin ciddi anemi, nötropeni, trombositopeni) gelişirse doz geçici olarak kesilebilir veya aşamalı olarak azaltılabilir:
- İlk azaltma: 0.75 mg/gün
- İkinci azaltma: 0.5 mg/gün
- Üçüncü azaltma: 0.25 mg/gün
İlaç Etkileşimleri
P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri: Talazoparib, P-gp taşıyıcı protein aracılığıyla hücrelerden atılır. Güçlü P-gp inhibitörleri (ör. verapamil, amiodaron, klaritromisin, kinidin) talazoparibin plazma düzeyini artırabilir. Bu durumda doz azaltılması gerekebilir.
P-gp indükleyicileri: P-gp’yi indükleyen ilaçlar (ör. rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s Wort) talazoparibin plazma düzeyini azaltabilir.Etkinliği düşebilir, bu yüzden eşzamanlı kullanımdan kaçınılması önerilir.
CYP enzimleri: Talazoparib CYP enzimleriyle minimal metabolize olur, bu yüzden klasik CYP inhibitörleri veya indükleyicileri ile etkileşimi sınırlıdır.Ancak dolaylı etkileşim riski göz ardı edilmemelidir.
Antikoagülanlar / Kanama Riski: PARP inhibitörleri kemik iliği baskılanmasına yol açabilir (trombositopeni riski).Warfarin gibi antikoagülanlarla birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir, dikkatle izlenmelidir.
Diğer sitotoksik tedaviler: Kemik iliği supresyon riskini artırabilir, kombinasyonlarda dikkat gerekir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Hematolojik Toksisite (Kemik İliği Baskılanması): En sık görülen yan etkiler: anemi, nötropeni, trombositopenidir. Tedavi öncesi ve sırasında tam kan sayımı düzenli olarak izlenmelidir. Ciddi kan hücresi düşüşlerinde doz kesilmeli veya azaltılmalıdır.
Böbrek Fonksiyonu: İlacın büyük kısmı böbrek yoluyla atıldığı için böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Orta-ileri derecede böbrek yetmezliğinde doz azaltımı gerekebilir.
Diğer İlaçlarla Etkileşim: Güçlü P-gp inhibitörleri ve indükleyicileri dikkatle değerlendirilmelidir. Kombinasyon tedavilerinde kemik iliği supresyon riski artar.
Embriyo-Fetotoksisite: Gebelikte kullanımı kontrendikedir. Teratojenik (doğumsal anomali riski) etkisi olabilir. Etkin doğum kontrolü uygulanmalı, tedavi sırasında ve bitiminden sonra belirli süre korunma sağlanmalıdır.
Emzirme: Emzirme döneminde kullanılmamalıdır. İlacın anne sütüne geçip geçmediği tam bilinmese de risk göz önüne alınarak emzirme bırakılmalıdır.
Tedavi Süreci ve Yanıt Takibi: Hastalık progresyonu veya tolere edilemez yan etki gelişince tedavi kesilmelidir. Düzenli görüntüleme ve kan tetkikleri ile yanıt ve yan etkiler takip edilmelidir.
Diğer Klinik Durumlar: Karaciğer fonksiyon bozukluğu için özel doz önerisi yoktur, çünkü metabolizması sınırlıdır. Ancak ilerlemiş karaciğer hastalığı olanlarda genel klinik dikkat gerektirir.
Yan Etkiler
- Anemi (kansızlık): %50–90
- Nötropeni (beyaz kan hücresi düşüklüğü): %20–55
- Trombositopeni (trombosit düşüklüğü): %20–40
- Yorgunluk / Halsizlik: %55–65
- Bulantı: %45–55
- Baş ağrısı: %20–35
- Kusma: %25–35
- İştahsızlık: %20–30
- Diyare (ishal): %15–25
- Stomatit (ağız yarası / mukozit): %15–25
- Alopecia (saç dökülmesi): %20–25
- Karın ağrısı: %15–20
- Kabızlık: %10–20
- Baş dönmesi: %10–15
- Dispne (nefes darlığı): %10–15
- Yüksek tansiyon: %5–10 (daha nadir)
- Enfeksiyon riski artışı: %5–10 (ikincil nötropeniye bağlı)
