ما هو Sotorasib (Lumakras)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 28 مايو 2021)
• الاسم التجاري: Lumakras
• المادة الفعالة: Sotorasib
• طريقة الإعطاء: قرص يؤخذ عن طريق الفم (استخدام فموي)
• الفئة: مثبط RAS GTPase (مثبط KRAS G12C)
• التصنيف: عامل مضاد للأورام
• الشركة المصنعة: Amgen Inc.
• التوزيع في تركيا: مرخص في تركيا.

1. سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK): لدى المرضى البالغين المصابين بمرض متقدم موضعيًا أو نقيلي مع طفرة KRAS G12C، والذين تلقوا علاجًا جهازيًا واحدًا على الأقل.
2. سرطان القولون والمستقيم: بالاشتراك مع panitumumab (Vectibix) لدى البالغين المصابين بمرض نقيلي مع طفرة KRAS G12C، والذين تلقوا سابقًا علاجات كيميائية محددة.

Lumakras هو أول دواء سرطاني موجّه معتمد يستهدف طفرة KRAS G12C. ويستخدم خاصة لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) وبعض مرضى سرطان القولون والمستقيم الذين تلقوا علاجًا سابقًا. ويوقف تكاثر الخلايا الورمية بتثبيط بروتين KRAS المتحور داخل الخلية.

KRAS بروتين GTPase مسؤول عن نقل الإشارات داخل الخلايا. وينظم عادة نمو الخلية وتمايزها. لكن طفرة G12C في جين KRAS تجعل هذا البروتين «نشطًا» باستمرار؛ مما يؤدي إلى نمو الخلايا دون ضبط، أي إلى السرطان.

1. يرتبط بصورة نوعية بـ KRAS G12C المتحور: يستهدف فقط الشكل المتحور (G12C) من KRAS، بدلًا من KRAS الطبيعي.
2. يعطل الشكل النشط المرتبط بـ GTP: يرتبط KRAS بـ GTP في حالته النشطة. ويمنع Sotorasib ارتباط KRAS ذي طفرة G12C بـ GTP، فيثبته في شكل GDP «غير النشط».
3. يحجب مسارات الإشارة اللاحقة: ينشط KRAS مسارات نمو الخلايا مثل MAPK/ERK وPI3K. وعند إيقاف هذه المسارات، تنقطع أيضًا إشارات تكاثر الخلايا وبقائها.
4. يتوقف نمو الخلية الورمية ويُحفز موتها: نتيجة هذا التأثير المثبط، يتباطأ نمو الورم أو يتوقف تمامًا.

• 21 سبتمبر 2020: نُشرت بيانات sotorasib، مثبط KRAS G12C التجريبي من Amgen، الخاصة بالمرحلة 1 في مجلة New England Journal of Medicine.
• 5 أكتوبر 2020: أعلنت Amgen نتائج إجمالية إيجابية من دراسة المرحلة 2 على sotorasib لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم.
• 8 ديسمبر 2020: منحت FDA صفة «العلاج الاختراقي» (Breakthrough Therapy) لـ sotorasib لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم/النقيلي الحاملين لطفرة KRAS G12C.
• 28 يناير 2021: أظهر دواء Amgen التجريبي sotorasib استجابات سريعة وعميقة ومستديمة لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم المعالجين سابقًا.
• 16 فبراير 2021: منحت FDA صفة «المراجعة ذات الأولوية» لـ sotorasib لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيًا أو النقيلي الحامل لطفرة KRAS G12C.
• 28 أبريل 2021: شاركت Amgen معلومات حديثة عن دراسة مقارنة الجرعات الخاصة بـ Lumakras (sotorasib).
• 28 مايو 2021: اعتمدت FDA دواء Lumakras (sotorasib) لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيًا أو النقيلي مع طفرة KRAS G12C.
• 26 ديسمبر 2023: أصدرت Amgen بيانًا حديثًا بشأن الإجراءات القانونية وحالة اعتماد Lumakras.
• 17 يناير 2025: اعتمدت FDA مشاركة Lumakras (sotorasib) + Vectibix (panitumumab) لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي المقاوم للعلاج الكيميائي مع طفرة KRAS G12C.

رُخص Lumakras (sotorasib) في تركيا بتاريخ 28 أكتوبر 2022 من وزارة الصحة التركية.

📋 الاستطبابات العلاجية

يُستطب Lumakras لعلاج مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) غير القابل للاستئصال والمتقدم موضعيًا أو النقيلي، الحاملين لطفرة KRAS G12C، الذين تلقوا سابقًا خطًا واحدًا على الأقل من العلاج الكيميائي وتلقوا علاجًا مناعيًا معه أو منفردًا، وتبلغ حالة أدائهم وفق ECOG مقدار 0 أو 1، وليس لديهم نقائل دماغية نشطة.

1. حالة التعويض المالي

• حاليًا، مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) تكلفة Lumakras لا تغطيها.

💵 معلومات السعر

السعر الحالي: سعر بيع علبة Lumakras هو 257.952,14 TL وهو السعر المذكور.

1. تطور طفرات جديدة غير KRAS G12C (مقاومة ضمن الهدف): يمكن للخلايا الورمية تغيير المنطقة التي يرتبط بها sotorasib بتطوير طفرات جديدة في جين KRAS. ولا سيما طفرات مثل KRAS Y96D وH95Q/R، التي قد تخفض تأثير sotorasib أو تمنعه تمامًا. وتسمى هذه «طفرات ثانوية» وتغير بنية المستقبل المستهدف.
2. تنشيط مسارات RAS البديلة (مقاومة خارج الهدف): قد تنشط الخلايا الورمية بروتينات RAS مشابهة مثل NRAS أو HRAS بدلًا من KRAS. ويسمح ذلك باستمرار نقل الإشارات عبر RAS مختلف.
3. إعادة تنشيط المسارات اللاحقة: رغم تثبيط KRAS، قد تنشط مسارات MAPK (MEK/ERK) أو PI3K/AKT/mTOR مجددًا بطفرات أو آليات أخرى. ويتيح تنشيطها للخلية الاستمرار في النمو.
4. تشغيل مسارات التجاوز: قد تواصل مستقبلات عوامل النمو مثل EGFR وMET وFGFR وHER2 نمو الخلايا بتجاوز KRAS. ويشكل تنشيط EGFR، خاصة في سرطان القولون والمستقيم، آلية مقاومة مهمة ضد sotorasib.
5. التغيرات الظاهرية / مرونة الورم: قد تتحول بعض الخلايا إلى نمط فرعي خلوي مختلف (كالانتقال إلى النمط الظاهري الميزنشيمي)، فتصبح أقل حساسية للدواء. ويوصف ذلك أيضًا بـ«المقاومة التكيفية».

الامتصاص: يؤخذ عن طريق الفم. ويبلغ توافره الحيوي نحو %37. ويستغرق بلوغ أعلى مستوى بلازمي (Tmax) نحو 1 ساعة. وقد يرتفع مستوى sotorasib في البلازما بدرجة ذات دلالة عند تناوله مع وجبة دهنية. ويمكن استخدامه سريريًا مع الطعام أو بدونه، لكن قد يُفضل تناوله مع الطعام.

التوزع: يبلغ حجم التوزع (Vd) نحو 211 L، مما يشير إلى انتشار sotorasib على نطاق واسع في أنسجة الجسم. وتبلغ نسبة ارتباطه ببروتينات البلازما نحو %89؛ مما يدل على وجود نسبة مرتفعة من sotorasib في الدوران بشكل مرتبط.

الاستقلاب: الكبد هو المسار الرئيسي للاستقلاب، ويُستقلب أساسًا بإنزيم CYP3A4. وتساهم كذلك مسارات الاقتران بالغلوكورونيد (UGT1A1) والتحلل المائي في الاستقلاب.

الإطراح: يبلغ العمر النصفي للإطراح (t1/2) نحو 5 ساعات ويناسب الاستخدام مرة يوميًا. والطريق الأساسي للإطراح هو البراز (نحو %74)، بينما يُطرح نحو %6 في البول. وقد وُجد معظم الدواء المطروح بشكله غير المتغير (كمادة فعالة).

1. سرطان الرئة غير صغير الخلايا مع طفرة KRAS G12C

• الجرعة الموصى بها: 960 mg / يوم (8 أقراص بعيار 120 mg)
• مدة العلاج: يستمر حتى تقدم المرض أو ظهور سمية لا يمكن تحملها.
• طريقة الإعطاء: تؤخذ الأقراص 1 مرة يوميًا وتُبلع كاملة دون مضغ. ويوصى بتناولها مع الطعام أو بدونه، ويفضل في الوقت نفسه يوميًا.

2. سرطان القولون والمستقيم النقيلي مع طفرة KRAS G12C

• المشاركة: يُعطى بمشاركة Lumakras + Panitumumab (Vectibix).
• جرعة Sotorasib: 960 mg / يوم (فمويًا كما في استخدامه منفردًا).
• جرعة Panitumumab: 6 mg/kg IV، مرة كل 14 يومًا (النظام القياسي).
• ملاحظة سريرية: يستخدم لدى المرضى الذين تلقوا سابقًا خطين على الأقل من العلاج الكيميائي. وتُفضل هذه المشاركة لمنع تطور المقاومة بتجاوز إشارة EGFR.

معايير التداخلات الدوائية:

• يُستقلب Lumakras أساسًا بإنزيم CYP3A4. وقد تخفض المحفزات القوية لـ CYP3A4، مثل rifampicin، مستوى الدواء في الدم وتقلل فعالية العلاج. أما المثبطات القوية لـ CYP3A4، مثل ketoconazole، فقد ترفع مستواه وتزيد خطر الآثار الجانبية. وينبغي تجنب استخدامه بالمشاركة مع هذه العوامل.
• امتصاص Sotorasib حساس لدرجة pH المعدة. وقد تخفض الأدوية المثبطة لحمض المعدة (مثبطات مضخة البروتون مثل omeprazole، أو مضادات مستقبل H2 مثل famotidine) امتصاصه وتأثيره. وإذا كان استخدامها ضروريًا، فيجب إعطاؤها قبل Lumakras أو بعده بساعات.
• قد تقلل مضادات الحموضة (أدوية المعدة المحتوية على الألومنيوم أو المغنيسيوم) الامتصاص برفع pH لمدة قصيرة. وينبغي الفصل بين مضادات الحموضة وsotorasib بفاصل زمني لا يقل عن 4 ساعات.
• لأنه ركيزة لناقلي P-glycoprotein (P-gp) وBCRP، فقد يتداخل مع الأدوية المؤثرة فيهما. وقد يثبط أيضًا ناقلات OATP1B1/3؛ مما قد يرفع مستوى الستاتينات (atorvastatin، rosuvastatin) في الدم ويزيد خطر السمية العضلية.

تحذيرات سريرية مهمة:

• تأكيد الطفرة: Lumakras فعال فقط في الأورام الحاملة لطفرة KRAS G12C. ويجب التأكد قطعًا من وجود الطفرة باختبار جزيئي قبل بدء الدواء.
• مراقبة السمية الكبدية: ينطوي Sotorasib على خطر أذية الكبد. ويجب فحص مستويات AST وALT والبيليروبين بانتظام أثناء العلاج. ويمكن إيقاف العلاج مؤقتًا أو خفض الجرعة عند الارتفاعات الشديدة في الإنزيمات.
• خطر التهاب الرئة: قد يسبب، ولو نادرًا، مرض الرئة الخلالي أو التهابًا رئويًا مرتبطًا بالدواء. وعند ظهور ضيق نفس جديد أو سعال جاف أو تغيرات في صورة الصدر، يجب إيقاف العلاج وبدء الإجراءات الطبية المناسبة.
• الشكاوى الهضمية: قد يشيع حدوث إسهال وغثيان وقيء وألم بطني خفيف إلى متوسط الشدة. وفي الحالات الشديدة، ينبغي تقديم الإماهة والعلاجات الداعمة.
• الحمل والرضاعة: قد تكون له تأثيرات ماسخة أثناء الحمل. ويجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسيلة فعالة لمنع الحمل أثناء العلاج وبعده. ولا يوصى باستخدامه أثناء الرضاعة.
• القصور الكلوي والكبدي: لا يلزم تعديل الجرعة في القصور الكلوي الخفيف إلى المتوسط. ولأن الحركية الدوائية قد تتغير في الاضطرابات الكبدية الشديدة، يوصى بالرصد الدقيق والمتابعة الوثيقة.
• الاستخدام المنتظم: يؤخذ 1 مرة يوميًا ويجب عدم تفويت تناوله. وعند الجرعة الزائدة، يجب مراقبة المريض عن كثب وتطبيق بروتوكولات العلاج الداعم.

الآثار الجانبية المرصودة في الدراسات السريرية أثناء العلاج بـ Sotorasib وتواتر حدوثها كما يلي: