Что такое соторасиб (Lumakras)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение расходов

• Одобрен FDA: Да (дата первого одобрения: 28 мая 2021 года)
• Торговое название: Lumakras
• Действующее вещество: Соторасиб
• Способ применения: Таблетки для приема внутрь
• Класс: Ингибитор ГТФазы RAS (ингибитор KRAS G12C)
• Категория: Противоопухолевое средство
• Производитель: Amgen Inc.
• Дистрибуция в Турции: Зарегистрирован в Турции.

1. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): У взрослых с мутацией KRAS G12C, местнораспространенным или метастатическим заболеванием после как минимум одной системной терапии.
2. Колоректальный рак: У взрослых с метастатическим заболеванием и мутацией KRAS G12C после определенных видов химиотерапии, в сочетании с панитумумабом (Vectibix).

Lumakras — первый одобренный таргетный противоопухолевый препарат, нацеленный на мутацию KRAS G12C. Применяется прежде всего у ранее леченных пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и определенными формами колоректального рака. Подавляя мутировавший внутриклеточный белок KRAS, препарат останавливает размножение опухолевых клеток.

KRAS — белок-ГТФаза, участвующий в передаче внутриклеточных сигналов. В норме он контролирует рост и дифференцировку клеток. Однако мутация G12C гена KRAS заставляет белок постоянно оставаться «активным», приводя к неконтролируемому росту клеток, то есть раку.

1. Специфично связывается с мутантным KRAS G12C: Воздействует только на мутантную изоформу KRAS (G12C), а не на нормальный KRAS.
2. Инактивирует активную форму, связанную с GTP: В активном состоянии KRAS связан с GTP. Соторасиб препятствует связыванию GTP с KRAS, несущим G12C, и фиксирует его в «неактивной» GDP-форме.
3. Блокирует нижележащие сигнальные пути: KRAS активирует пути роста клеток, такие как MAPK/ERK и PI3K. При их остановке прекращаются сигналы размножения и выживания клеток.
4. Останавливает рост опухолевой клетки и запускает ее гибель: В результате такого подавления рост опухоли замедляется или полностью прекращается.

• 21 сентября 2020 года: В New England Journal of Medicine опубликованы данные фазы 1 исследуемого ингибитора KRAS G12C соторасиба компании Amgen.
• 5 октября 2020 года: Amgen объявила положительные основные результаты исследования фазы 2 соторасиба при распространенном немелкоклеточном раке легкого.
• 8 декабря 2020 года: FDA предоставило соторасибу статус «прорывной терапии» (Breakthrough Therapy) при распространенном/метастатическом немелкоклеточном раке легкого с KRAS G12C.
• 28 января 2021 года: Исследуемый препарат Amgen соторасиб продемонстрировал быстрые, глубокие и стойкие ответы у ранее леченных пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.
• 16 февраля 2021 года: FDA предоставило соторасибу статус «приоритетного рассмотрения» при местнораспространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого с KRAS G12C.
• 28 апреля 2021 года: Amgen представила обновленные сведения о сравнительном исследовании доз Lumakras (соторасиба).
• 28 мая 2021 года: FDA одобрило Lumakras (соторасиб) при местнораспространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого с KRAS G12C.
• 26 декабря 2023 года: Amgen опубликовала обновленное сообщение о регуляторных процедурах и статусе одобрения Lumakras.
• 17 января 2025 года: FDA одобрило Lumakras (соторасиб) + Vectibix (панитумумаб) при устойчивом к химиотерапии метастатическом колоректальном раке с KRAS G12C.

Lumakras (соторасиб) зарегистрирован Министерством здравоохранения Турции 28 октября 2022 года.

📋 Терапевтические показания

Lumakras показан при неоперабельном местнораспространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) с мутацией KRAS G12C после как минимум одной линии химиотерапии и иммунотерапии в сочетании с химиотерапией или отдельно, при статусе ECOG 0 или 1 и отсутствии активных метастазов в головном мозге.

1. Статус возмещения

• В настоящее время Управление социального обеспечения (SGK) расходы на Lumakras не возмещает.

💵 Цена

Актуальная цена: Цена продажи упаковки Lumakras составляет 257952,14 TL .

1. Появление новых мутаций помимо KRAS G12C (устойчивость в мишени, on-target): Опухолевые клетки могут приобретать новые мутации KRAS, изменяя участок связывания соторасиба. В частности, KRAS Y96D и H95Q/R могут снижать или полностью блокировать его действие. Такие изменения называют вторичными мутациями; они меняют структуру целевого рецептора.
2. Активация альтернативных путей RAS (устойчивость вне мишени, off-target): Вместо KRAS опухолевые клетки могут активировать сходные белки RAS, такие как NRAS или HRAS. Тогда передача сигнала продолжается через другой RAS.
3. Повторная активация нижележащих путей: Несмотря на подавление KRAS, пути MAPK (MEK/ERK) или PI3K/AKT/mTOR могут вновь активироваться из-за других мутаций или механизмов. Это позволяет клетке продолжать рост.
4. Включение обходных путей: Рецепторы факторов роста EGFR, MET, FGFR и HER2 могут поддерживать рост клетки в обход KRAS. Особенно при колоректальном раке активация EGFR служит важным механизмом устойчивости к соторасибу.
5. Фенотипические изменения / пластичность опухоли: Некоторые клетки могут переходить в другой подтип, например приобретать мезенхимальный фенотип, и становиться менее чувствительными к препарату. Это также называют адаптивной устойчивостью.

Всасывание: Принимается внутрь. Биодоступность составляет около 37%. Время достижения максимального уровня в плазме (Tmax) — около 1 часа. Жирная пища может значительно повышать концентрацию соторасиба в плазме. Применять можно натощак или с едой, однако прием с пищей может быть предпочтителен.

Распределение: Объем распределения (Vd) около 211 L указывает на широкое распределение по тканям. С белками плазмы связывается около 89%, то есть в кровотоке соторасиб в значительной степени находится в связанном виде.

Метаболизм: Основной орган метаболизма — печень; преимущественно участвует фермент CYP3A4. Дополнительно вклад вносят глюкуронирование (UGT1A1) и гидролиз.

Выведение: Период полувыведения (t1/2) около 5 часов подходит для приема один раз в сутки. Основной путь выведения — с калом, около 74%; с мочой выводится примерно 6%. Большая часть выведенного препарата обнаружена в неизмененном виде, как действующее вещество.

1. Немелкоклеточный рак легкого с мутацией KRAS G12C

• Рекомендуемая доза: 960 mg / сутки (8 таблеток по 120 mg)
• Длительность лечения: До прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
• Применение: 1 раз в сутки, проглатывая таблетки целиком, не разжевывая. Рекомендуется прием натощак или с едой, желательно в одно и то же время суток.

2. Метастатический колоректальный рак с мутацией KRAS G12C

• Комбинация: Применяется сочетание Lumakras + панитумумаб (Vectibix).
• Доза соторасиба: 960 mg / сутки внутрь, как при монотерапии.
• Доза панитумумаба: 6 mg/kg IV каждые 14 дней (стандартная схема).
• Клиническое примечание: Применяется у пациентов после как минимум двух линий химиотерапии. Комбинацию предпочитают для предотвращения устойчивости путем обхода сигнала EGFR.

Параметры лекарственных взаимодействий:

• Lumakras метаболизируется преимущественно CYP3A4. Сильные индукторы CYP3A4, например рифампицин, могут снижать уровень препарата в крови и эффективность лечения. Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать его уровень и риск нежелательных явлений. Следует избегать сочетания с такими средствами.
• Всасывание соторасиба чувствительно к pH желудка. Подавляющие кислотность препараты, например ингибиторы протонной помпы (омепразол) или антагонисты H2-рецепторов (фамотидин), могут снижать всасывание и действие. При обязательной необходимости их следует принимать за несколько часов до или после Lumakras.
• Антациды — препараты с алюминием или магнием — могут временно повышать pH и снижать всасывание. Между антацидом и соторасибом необходим интервал не менее 4 часов.
• Будучи субстратом переносчиков P-гликопротеина (P-gp) и BCRP, препарат может взаимодействовать со средствами, влияющими на эти переносчики. Кроме того, он может ингибировать OATP1B1/3, повышая уровень статинов, например аторвастатина и розувастатина, и риск мышечной токсичности.

Важные клинические предупреждения:

• Подтверждение мутации: Lumakras эффективен только при опухолях с KRAS G12C. До начала приема наличие мутации необходимо достоверно подтвердить молекулярным тестом.
• Контроль гепатотоксичности: Соторасиб связан с риском повреждения печени. Во время лечения необходим регулярный контроль AST, ALT и билирубина. При выраженном повышении ферментов возможны перерыв в лечении или снижение дозы.
• Риск пневмонита: Редко возможны интерстициальное заболевание легких или лекарственная пневмония. При новой одышке, сухом кашле или изменениях на снимках легких необходимо прекратить лечение и начать соответствующую медицинскую помощь.
• Желудочно-кишечные жалобы: Возможны частые легкие или умеренные диарея, тошнота, рвота и боль в животе. В тяжелых случаях необходимы восполнение жидкости и поддерживающая терапия.
• Беременность и грудное вскармливание: Возможен тератогенный эффект при беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходима эффективная контрацепция во время лечения и после него. При грудном вскармливании применение не рекомендуется.
• Почечная и печеночная недостаточность: При легкой или умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. При тяжелом нарушении функции печени фармакокинетика может изменяться, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение.
• Регулярный прием: Принимается 1 раз в сутки без пропусков. При передозировке необходимо тщательно наблюдать за пациентом и проводить поддерживающее лечение.

В клинических исследованиях соторасиба наблюдались следующие нежелательные явления с указанной частотой: