Sotorasib (Lumakras) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 28 Mayıs 2021)
- Ticari Adı: Lumakras
- Etken Madde: Sotorasib
- Uygulama Şekli: Ağız yoluyla alınan tablet (oral kullanım)
- Sınıfı: RAS GTPaz inhibitörü (KRAS G12C inhibitörü)
- Kategori: Antineoplastik ajan
- Üretici: Amgen Inc.
- Türkiye Dağılımı: Türkiye de ruhsatlıdır.
- Onaylı Olduğu Kanserler: KRAS G12C mutasyonlu, lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), en az bir sistemik tedavi almış yetişkin hastalarda, KRAS G12C mutasyonlu metastatik kolorektal kanser , önceden belirli kemoterapileri almış yetişkin hastalarda, panitumumab (Vectibix) ile kombinasyon halinde
Sotorasib (Lumakras) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Lumakras, KRAS G12C mutasyonunu hedefleyen ilk onaylı hedefe yönelik kanser ilacıdır. Özellikle daha önce tedavi almış olan, küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve belirli kolorektal kanser hastalarında kullanılır. Bu ilaç, hücre içindeki mutasyona uğramış KRAS proteinini baskılayarak tümör hücrelerinin çoğalmasını durdurur.
Etki Mekanizması Nasıldır?
KRAS, hücre içi sinyallerin iletiminde görevli bir GTPaz proteinidir. Normalde hücre büyümesini ve farklılaşmasını kontrol eder. Ancak KRAS genindeki G12C mutasyonu, bu proteinin sürekli "aktif" kalmasına neden olur; bu da hücrelerin kontrolsüz şekilde büyümesine, yani kansere yol açar.
- Mutant KRAS G12C’ye özgü olarak bağlanır: Normal KRAS yerine, yalnızca mutasyonlu (G12C) KRAS izoformunu hedef alır.
- GTP’ye bağlı aktif formu inaktive eder: KRAS, aktif durumda GTP’ye bağlıdır. Sotorasib, G12C mutasyonlu KRAS’ın GTP bağlamasını engelleyerek onu “inaktif” GDP formunda kilitler.
- Aşağı akım sinyal yollarını bloke eder: KRAS, MAPK/ERK ve PI3K gibi hücre büyüme yollarını aktive eder. Bu yollar durduğunda, hücre çoğalması ve yaşam sinyalleri de kesilir.
- Tümör hücresinde büyüme durur ve hücre ölümü tetiklenir: Bu baskılayıcı etki sonucunda tümör büyümesi yavaşlar ya da tamamen durur.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 21 Eylül 2020: Amgen'in araştırma aşamasındaki KRAS G12C inhibitörü sotorasib’e ait Faz 1 verileri New England Journal of Medicine dergisinde yayımlandı.
- 5 Ekim 2020: Amgen, ileri evre küçük hücre dışı akciğer kanserli hastalarda sotorasib ile yürütülen Faz 2 çalışmadan olumlu üst düzey sonuçlar açıkladı.
- 8 Aralık 2020: FDA, KRAS G12C mutasyonu taşıyan ileri/metastatik küçük hücre dışı akciğer kanseri hastaları için sotorasib’e "Çığır Açan Tedavi" (Breakthrough Therapy) statüsü verdi.
- 28 Ocak 2021: Amgen’in araştırma ilacı sotorasib, daha önce tedavi almış ileri evre küçük hücre dışı akciğer kanseri hastalarında hızlı, derin ve kalıcı yanıtlar gösterdi.
- 16 Şubat 2021: FDA, KRAS G12C mutasyonu taşıyan lokal ileri veya metastatik küçük hücre dışı akciğer kanseri tedavisi için sotorasib’e "Öncelikli İnceleme" statüsü verdi.
- 28 Nisan 2021: Amgen, Lumakras (sotorasib) ile ilgili doz karşılaştırma çalışmasına dair güncel bilgileri paylaştı.
- 28 Mayıs 2021: FDA, KRAS G12C mutasyonlu lokal ileri veya metastatik küçük hücre dışı akciğer kanseri tedavisi için Lumakras'ı (sotorasib) onayladı.
- 26 Aralık 2023: Amgen, Lumakras’ın yasal süreçleri ve onay statüsüne ilişkin güncel bir açıklama yaptı.
- 17 Ocak 2025: FDA, KRAS G12C mutasyonlu, kemoterapiye dirençli metastatik kolorektal kanser tedavisinde Lumakras (sotorasib) + Vectibix (panitumumab) kombinasyonunu onayladı.
Türkiye Ruhsatı
Lumakras (sotorasib) Türkiye'de 28 Ekim 2022 tarihinde T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmıştır.
Terapötik Endikasyonları
Lumakras, KRAS G12C mutasyonu bulunan, daha öncesinde en az bir basamak kemoterapi almış ve kemoterapi ile beraber veya tek başına immünoterapi almış olan, ECOG performans durumu 0 veya 1 olan, aktif beyin metastazı olmayan, anrezektabl lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) bulunan hastaların tedavisinde endikedir.
Geri Ödeme Durumu
Şu anda Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK), Lumakras'ın bedelini karşılamamaktadır.
Fiyat: 192.000,57 TL
Direnç Mekanizması
- KRAS G12C dışı yeni mutasyonların gelişimi (on-target direnç): Tümör hücreleri, KRAS geninde yeni mutasyonlar geliştirerek sotorasib’in bağlandığı bölgeyi değiştirebilir. Özellikle KRAS Y96D, H95Q/R gibi mutasyonlar, sotorasib’in etkisini azaltabilir veya tamamen engelleyebilir. Bu tip mutasyonlar “ikincil mutasyonlar” olarak adlandırılır ve hedef reseptörün yapısını değiştirir.
- Alternatif RAS yollarının aktivasyonu (off-target direnç): Tümör hücreleri KRAS yerine NRAS veya HRAS gibi benzer RAS proteinlerini aktive edebilir.Bu durum, sinyal iletiminin farklı bir RAS üzerinden devam etmesini sağlar.
- Aşağı akım yolakların yeniden etkinleştirilmesi: KRAS’ın baskılanmasına rağmen MAPK (MEK/ERK) ya da PI3K/AKT/mTOR yolları başka mutasyonlar veya mekanizmalarla tekrar aktive olabilir.Bu yolakların aktivasyonu, hücrenin büyümeye devam etmesini sağlar.
- Bypass yolakların devreye girmesi: EGFR, MET, FGFR, HER2 gibi büyüme faktörü reseptörleri, KRAS bypass edilerek hücre büyümesini sürdürebilir.Özellikle kolorektal kanserde EGFR aktivasyonu, sotorasib’e karşı önemli bir direnç mekanizmasıdır.
- Fenotipik değişiklikler / tümör plastisitesi: Bazı hücreler farklı bir hücre alt tipine dönüşerek (örneğin mezankimal fenotipe geçiş) ilaca daha az duyarlı hale gelebilir. Bu durum “adaptif direnç” olarak da tanımlanır.
Emilim
- Uygulama yolu: Ağızdan (oral) alınır.
- Biyoyararlanım: Yaklaşık %37
- Tmax (maksimum plazma düzeyine ulaşma süresi): ~1 saat
- Gıda etkisi:Yağlı bir öğünle birlikte alındığında sotorasib’in plazma düzeyi anlamlı ölçüde artabilir.
- Klinik olarak aç ya da tok kullanılabilir, ancak gıdayla birlikte alımı tercih edilebilir.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): ~211 L
- Bu değer, sotorasib’in vücut dokularına yaygın şekilde dağıldığını gösterir.
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı: ~%89
- Bu, sotorasib’in dolaşımda yüksek oranda bağlanmış formda bulunduğunu gösterir.
Metabolizma
- Ana metabolizma yolu:Karaciğer ve başlıca CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir.
- Ek olarak glukuronidasyon (UGT1A1) ve hidroliz yolakları da katkıda bulunur.
Atılım
- Yarı ömür (t1/2): ~5 saat
- Günde bir kez kullanım uygundur.
- Atılım yolları: Dışkı: Yaklaşık %74 (esas atılım yolu) ,İdrar: Yaklaşık %6
- Atılan ilacın çoğu değişmemiş formda (aktif madde olarak) saptanmıştır.
Doz Aralığı
KRAS G12C Mutasyonlu Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri
- Önerilen doz: 960 mg / gün (8 adet 120 mg tablet)
- Tedavi süresi: Hastalık ilerleyene kadar veya tolere edilemeyen toksisite gelişene kadar devam edilir.
- Günde 1 kez, tabletler çiğnenmeden, bütün olarak yutulmalı.
- Aç veya tok karna alınabilir.
- Günde aynı saatte alınması önerilir.
KRAS G12C Mutasyonlu Metastatik Kolorektal Kanser
- Lumakras + Panitumumab (Vectibix) kombinasyonu ile
- Sotorasib dozu: 960 mg / gün (tek başına olduğu gibi)
- Panitumumab dozu: 6 mg/kg IV, 14 günde bir (standart rejim)
- Daha önce en az iki basamak kemoterapi almış hastalarda kullanılır. EGFR sinyalini bypass ederek direnç gelişimini önlemek için kombinasyon tercih edilir.
İlaç Etkileşimleri
- Lumakras başlıca CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir. Bu nedenle, bu enzimi etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Örneğin, rifampisin gibi güçlü CYP3A4 indükleyiciler, ilacın kandaki düzeyini düşürebilir ve tedavi etkinliğini azaltabilir. Benzer şekilde, ketokonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ise ilacın düzeyini artırarak yan etki riskini yükseltebilir. Bu tür ilaçlarla birlikte kullanımdan mümkünse kaçınılmalıdır ya da hasta yakın takip edilmelidir.
- Sotorasib’in emilimi mide pH’ına duyarlıdır. Mide asidini baskılayan ilaçlar (örneğin omeprazol gibi proton pompa inhibitörleri veya famotidin gibi H2 reseptör antagonistleri) mide ortamını alkalileştirerek ilacın çözünürlüğünü azaltabilir. Bu da ilacın emilimini ve dolayısıyla etkisini düşürebilir. Eğer bu tür ilaçlar mutlaka kullanılacaksa, mümkünse Lumakras’tan saatler önce veya sonra verilmelidir.
- Bazı ilaç taşıyıcı proteinleri ile de etkileşir. P-glikoprotein (P-gp) ve BCRP taşıyıcılarının bir substratı olduğu için bu taşıyıcıları etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında emilim ve dağılım değişebilir. Ayrıca karaciğerden atılımı sağlayan OATP1B1/3 taşıyıcılarını inhibe edebilir. Bu durum, örneğin statinlerin (atorvastatin, rosuvastatin) kan düzeyini artırabilir ve kas toksisitesi gibi yan etki risklerini yükseltebilir.
- Antasitler (alüminyum veya magnezyum içeren mide ilaçları) de kısa süreli pH artışına neden olarak ilacın emilimini azaltabilir. Bu tür antasitlerle sotorasib arasında en az 4 saatlik bir zaman aralığı bırakılması önerilir.
- Lumakras kullanımı sırasında özellikle mide asidi düzenleyici ilaçlar, CYP3A4 enzimini etkileyen ajanlar ve statinler gibi ilaçlarla olası etkileşimlere karşı dikkatli olunmalı, gerekiyorsa doz ayarlaması yapılmalı veya alternatif ilaçlara yönlendirilmelidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- KRAS G12C mutasyonunun doğrulanması şarttır: Lumakras yalnızca KRAS G12C mutasyonu taşıyan tümörlerde etkilidir. İlaca başlamadan önce moleküler testle mutasyonun varlığı kesin olarak doğrulanmalıdır.
- Karaciğer fonksiyonları yakından izlenmelidir: Sotorasib, hepatotoksisite (karaciğer hasarı) riski taşır.Tedavi sırasında AST, ALT ve bilirubin düzeyleri düzenli olarak kontrol edilmelidir.Ciddi karaciğer enzim yükselmeleri gelişirse tedaviye ara verilebilir veya doz azaltılabilir.
- İnterstisyel akciğer hastalığı / İlaçla ilişkili pnömoni riski: Nadiren de olsa, sotorasib akciğerlerde iltihaplanma (pnömonit) yapabilir.Nefes darlığı, kuru öksürük veya akciğer filmi değişiklikleri varsa tedavi kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.
- İshal ve gastrointestinal şikayetler görülebilir: Hafif-orta şiddette ishal, bulantı, kusma ve karın ağrısı sık görülebilir.Şiddetli olgularda hidrasyon ve gerekirse destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
- İlaç etkileşimlerine dikkat edilmelidir: CYP3A4 enzimiyle metabolize olduğu için bu enzimi etkileyen ilaçlarla birlikte dikkatli kullanılmalıdır.Özellikle mide asidini azaltan ilaçlar (omeprazol vb.) emilimi etkileyebilir. Bu durumda zamanlama ayrılığı uygulanmalıdır.
- Antasit ve PPI kullanımı ayrı zamanlanmalıdır: Mide pH’ının yükselmesi sotorasib emilimini azaltabilir.Antasitler alınacaksa, Lumakras’tan en az 4 saat önce veya sonra alınmalıdır.
- Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı önerilmez: İlacın gebelikte teratojenik etkisi olabilir.Doğurganlık çağındaki kadınlar tedavi süresince ve sonrasında etkili doğum kontrolü kullanmalıdır. Emzirme döneminde kullanımı önerilmez; anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
- Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde dikkatli olunmalıdır: Hafif-orta böbrek yetmezliğinde doz ayarlamasına gerek yoktur.Ancak ciddi karaciğer bozukluklarında farmakokinetik değişebileceğinden, yakın izlem ve gerekirse doz ayarlaması önerilir.
- İlaç düzenli ve günlük alınmalıdır: Günde 1 kez alınır; tedavi süresince aksatılmamalıdır. Aşırı doz alınırsa hasta yakından izlenmeli, destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Yan etkiler
- İshal %42
- Bulantı %25
- Yorgunluk (fatigue) %21
- Karaciğer enzim artışı (ALT yükselmesi) %20
- AST yükselmesi%17
- Kusma%16
- Karın ağrısı %15
- İştah azalması %11
- Anemi %10
- Öksürük %9
- Kabızlık%8
- Sırt ağrısı %7
- Artralji (eklem ağrısı) %6
- Kanda kreatinin artışı %5
- Dispne (nefes darlığı) %4
- Döküntü (dermatit) %3
- Pnömoni / pnömonit (akciğer iltihabı) %2
- Nöropati %1.5
