Sotorasib (Lumakras) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 28 Mayıs 2021)
• Ticari Adı: Lumakras
• Etken Madde: Sotorasib
• Uygulama Şekli: Ağız yoluyla alınan tablet (oral kullanım)
• Sınıfı: RAS GTPaz inhibitörü (KRAS G12C inhibitörü)
• Kategori: Antineoplastik ajan
• Üretici: Amgen Inc.
• Türkiye Dağıtımı: Türkiye'de ruhsatlıdır.

1. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK): KRAS G12C mutasyonlu, lokal ileri veya metastatik olan ve en az bir sistemik tedavi almış yetişkin hastalarda.
2. Kolorektal Kanser: KRAS G12C mutasyonlu metastatik olan ve önceden belirli kemoterapileri almış yetişkin hastalarda, panitumumab (Vectibix) ile kombinasyon halinde.

Lumakras, KRAS G12C mutasyonunu hedefleyen ilk onaylı hedefe yönelik kanser ilacıdır. Özellikle daha önce tedavi almış olan, küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve belirli kolorektal kanser hastalarında kullanılır. Bu ilaç, hücre içindeki mutasyona uğramış KRAS proteinini baskılayarak tümör hücrelerinin çoğalmasını durdurur.

KRAS, hücre içi sinyallerin iletiminde görevli bir GTPaz proteinidir. Normalde hücre büyümesini ve farklılaşmasını kontrol eder. Ancak KRAS genindeki G12C mutasyonu, bu proteinin sürekli "aktif" kalmasına neden olur; bu da hücrelerin kontrolsüz şekilde büyümesine, yani kansere yol açar.

1. Mutant KRAS G12C’ye özgü olarak bağlanır: Normal KRAS yerine, yalnızca mutasyonlu (G12C) KRAS izoformunu hedef alır.
2. GTP’ye bağlı aktif formu inaktive eder: KRAS, aktif durumda GTP’ye bağlıdır. Sotorasib, G12C mutasyonlu KRAS’ın GTP bağlamasını engelleyerek onu “inaktif” GDP formunda kilitler.
3. Aşağı akım sinyal yollarını bloke eder: KRAS, MAPK/ERK ve PI3K gibi hücre büyüme yollarını aktive eder. Bu yollar durduğunda, hücre çoğalması ve yaşam sinyalleri de kesilir.
4. Tümör hücresinde büyüme durur ve hücre ölümü tetiklenir: Bu baskılayıcı etki sonucunda tümör büyümesi yavaşlar ya da tamamen durur.

• 21 Eylül 2020: Amgen'in araştırma aşamasındaki KRAS G12C inhibitörü sotorasib’e ait Faz 1 verileri New England Journal of Medicine dergisinde yayımlandı.
• 5 Ekim 2020: Amgen, ileri evre küçük hücre dışı akciğer kanserli hastalarda sotorasib ile yürütülen Faz 2 çalışmadan olumlu üst düzey sonuçlar açıkladı.
• 8 Aralık 2020: FDA, KRAS G12C mutasyonu taşıyan ileri/metastatik küçük hücre dışı akciğer kanseri hastaları için sotorasib’e "Çığır Açan Tedavi" (Breakthrough Therapy) statüsü verdi.
• 28 Ocak 2021: Amgen’in araştırma ilacı sotorasib, daha önce tedavi almış ileri evre küçük hücre dışı akciğer kanseri hastalarında hızlı, derin ve kalıcı yanıtlar gösteri.
• 16 Şubat 2021: FDA, KRAS G12C mutasyonu taşıyan lokal ileri veya metastatik küçük hücre dışı akciğer kanseri tedavisi için sotorasib’e "Öncelikli İnceleme" statüsü verdi.
• 28 Nisan 2021: Amgen, Lumakras (sotorasib) ile ilgili doz karşılaştırma çalışmasına dair güncel bilgileri paylaştı.
• 28 Mayıs 2021: FDA, KRAS G12C mutasyonlu lokal ileri veya metastatik küçük hücre dışı akciğer kanseri tedavisi için Lumakras'ı (sotorasib) onayladı.
• 26 Aralık 2023: Amgen, Lumakras’ın yasal süreçleri ve onay statüsüne ilişkin güncel bir açıklama yaptı.
• 17 Ocak 2025: FDA, KRAS G12C mutasyonlu, kemoterapiye dirençli metastatik kolorektal kanser tedavisinde Lumakras (sotorasib) + Vectibix (panitumumab) kombinasyonunu onayladı.

Lumakras (sotorasib) Türkiye'de 28 Ekim 2022 tarihinde T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmıştır.

📋 Terapötik Endikasyonları

Lumakras, KRAS G12C mutasyonu bulunan, daha öncesinde en az bir basamak kemoterapi almış ve kemoterapi ile beraber veya tek başına immünoterapi almış olan, ECOG performans durumu 0 veya 1 olan, aktif beyin metastazı olmayan, anrezektabl lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) bulunan hastaların tedavisinde endikedir.

1. Geri Ödeme Durumu

• Şu anda Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK), Lumakras'ın bedelini karşılamamaktadır.

💵 Fiyat Bilgisi

Güncel Fiyat: Lumakras kutu satış fiyatı 257.952,14 TL dir.

1. KRAS G12C dışı yeni mutasyonların gelişimi (on-target direnç): Tümör hücreleri, KRAS geninde yeni mutasyonlar geliştirerek sotorasib’in bağlandığı bölgeyi değiştirebilir. Özellikle KRAS Y96D, H95Q/R gibi mutasyonlar, sotorasib’in etkisini azaltabilir veya tamamen engelleyebilir. Bu tip mutasyonlar “ikincil mutasyonlar” olarak adlandırılır ve hedef reseptörün yapısını değiştirir.
2. Alternatif RAS yollarının aktivasyonu (off-target direnç): Tümör hücreleri KRAS yerine NRAS veya HRAS gibi benzer RAS proteinlerini aktive edebilir. Bu durum, sinyal iletiminin farklı bir RAS üzerinden devam etmesini sağlar.
3. Aşağı akım yolakların yeniden etkinleştirilmesi: KRAS’ın baskılanmasına rağmen MAPK (MEK/ERK) ya da PI3K/AKT/mTOR yolları başka mutasyonlar veya mekanizmalarla tekrar aktive olabilir. Bu yolakların aktivasyonu, hücrenin büyümeye devam etmesini sağlar.
4. Bypass yolakların devreye girmesi: EGFR, MET, FGFR, HER2 gibi büyüme faktörü reseptörleri, KRAS bypass edilerek hücre büyümesini sürdürebilir. Özellikle kolorektal kanserde EGFR aktivasyonu, sotorasib’e karşı önemli bir direnç mekanizmasıdır.
5. Fenotipik değişiklikler / tümör plastisitesi: Bazı hücreler farklı bir hücre alt tipine dönüşerek (örneğin mezankimal fenotipe geçiş) ilaca daha az duyarlı hale gelebilir. Bu durum “adaptif direnç” olarak da tanımlanır.

Emilim: Ağızdan (oral) alınır. Biyoyararlanımı yaklaşık %37 oranındadır. Maksimum plazma düzeyine ulaşma süresi (Tmax) yaklaşık 1 saattir. Yağlı bir öğünle birlikte alındığında sotorasib’in plazma düzeyi anlamlı ölçüde artabilir. Klinik olarak aç ya da tok kullanılabilir, ancak gıdayla birlikte alımı tercih edilebilir.

Dağılım: Dağılım hacmi (Vd) yaklaşık 211 L olup, sotorasib’in vücut dokularına yaygın şekilde dağıldığını gösterir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %89'dur; bu da sotorasib’in dolaşımda yüksek oranda bağlanmış formda bulunduğunu gösterir.

Metabolizma: Ana metabolizma yolu karaciğerdir ve başlıca CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir. Ek olarak glukuronidasyon (UGT1A1) ve hidroliz yolakları da metabolizmaya katkıda bulunur.

Atılım: Eliminasyon yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 5 saattir ve günde bir kez kullanım için uygundur. Esas atılım yolu dışkıdır (yaklaşık %74); idrar yoluyla ise yaklaşık %6 oranında atılır. Atılan ilacın çoğu değişmemiş formda (aktif madde olarak) saptanmıştır.

1. KRAS G12C Mutasyonlu Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri

• Önerilen Doz: 960 mg / gün (8 adet 120 mg tablet)
• Tedavi Süresi: Hastalık ilerleyene kadar veya tolere edilemeyen toksisite gelişene kadar devam edilir.
• Uygulama: Günde 1 kez, tabletler çiğnenmeden, bütün olarak yutulmalıdır. Aç veya tok karna, tercihen günde aynı saatte alınması önerilir.

2. KRAS G12C Mutasyonlu Metastatik Kolorektal Kanseri

• Kombinasyon: Lumakras + Panitumumab (Vectibix) kombinasyonu ile uygulanır.
• Sotorasib Dozu: 960 mg / gün (tek başına olduğu gibi oral).
• Panitumumab Dozu: 6 mg/kg IV, 14 günde bir (standart rejim).
• Klinik Not: Daha önce en az iki basamak kemoterapi almış hastalarda kullanılır. EGFR sinyalini bypass ederek direnç gelişimini önlemek amacıyla bu kombinasyon tercih edilir.

İlaç Etkileşim Parametreleri:

• Lumakras başlıca CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir. Rifampisin gibi güçlü CYP3A4 indükleyiciler ilacın kandaki düzeyini düşürebilir ve tedavi etkinliğini azaltabilir. Ketokonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ise ilacın düzeyini artırarak yan etki riskini yükseltebilir. Bu tür ajanlarla kombine kullanımdan kaçınılmalıdır.
• Sotorasib’in emilimi mide pH’ına duyarlıdır. Mide asidini baskılayan ilaçlar (omeprazol gibi proton pompa inhibitörleri veya famotidin gibi H2 reseptör antagonistleri) emilimi ve etkisini düşürebilir. Eğer mutlaka kullanılacaksa, Lumakras’tan saatler önce veya sonra verilmelidir.
• Antasitler (alüminyum veya magnezyum içeren mide ilaçları) kısa süreli pH artışına neden olarak emilimi azaltabilir. Antasitler ile sotorasib arasında en az 4 saatlik bir zaman aralığı bırakılmalıdır.
• P-glikoprotein (P-gp) ve BCRP taşıyıcılarının bir substratı olduğu için bu taşıyıcıları etkileyen ilaçlarla etkileşebilir. Ayrıca OATP1B1/3 taşıyıcılarını inhibe edebilir; bu durum statinlerin (atorvastatin, rosuvastatin) kan düzeyini artırarak kas toksisitesi riskini yükseltebilir.

Önemli Klinik Uyarılar:

• Mutasyon Doğrulaması: Lumakras yalnızca KRAS G12C mutasyonu taşıyan tümörlerde etkilidir. İlaca başlamadan önce moleküler testle mutasyon varlığı kesin olarak doğrulanmalıdır.
• Hepatotoksisite Takibi: Sotorasib, karaciğer hasarı riski taşır. Tedavi sırasında AST, ALT ve bilirubin düzeyleri düzenli olarak kontrol edilmelidir. Ciddi enzim yükselmelerinde tedaviye ara verilebilir veya doz azaltılabilir.
• Pnömonit Riski: Nadiren de olsa interstisyel akciğer hastalığı veya ilaçla ilişkili pnömoni yapabilir. Yeni gelişen nefes darlığı, kuru öksürük veya akciğer filmi değişiklikleri durumunda tedavi kesilmeli ve uygun tıbbi süreç başlatılmalıdır.
• Gastrointestinal Şikayetler: Hafif-orta şiddette ishal, bulantı, kusma ve karın ağrısı sık görülebilir. Şiddetli olgularda hidrasyon ve destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.
• Gebelik ve Emzirme: Gebelikte teratojenik etkisi olabilir. Doğurganlık çağındaki kadınlar tedavi süresince ve sonrasında etkili doğum kontrolü kullanmalıdır. Emzirme döneminde kullanımı önerilmez.
• Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği: Hafif-orta böbrek yetmezliğinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Ciddi karaciğer bozukluklarında farmakokinetik değişebileceğinden, yakın izlem ve yakın takip önerilir.
• Düzenli Kullanım: Günde 1 kez alınır ve aksatılmamalıdır. Aşırı doz durumunda hasta yakından izlenmeli, destekleyici tedavi protokolleri uygulanmalıdır.

Sotorasib tedavisi sırasında klinik çalışmalarda gözlenen yan etkiler ve görülme sıklıkları şu şekildedir: