Sotorasib (Lumakras) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (İlk təsdiq tarixi: 28 may 2021)
• Ticarət adı: Lumakras
• Təsiredici maddə: Sotorasib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan qəbul olunan tablet (oral istifadə)
• Sinfi: RAS GTPaza inhibitoru (KRAS G12C inhibitoru)
• Kateqoriya: Antineoplastik vasitə
• İstehsalçı: Amgen Inc.
• Türkiyədə təchizatı: Türkiyədə qeydiyyatdan keçib.

1. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK): KRAS G12C mutasiyası olan, yerli irəliləmiş və ya metastatik xəstəliyi olan və ən azı bir sistemli müalicə almış yetkin pasiyentlərdə.
2. Kolorektal xərçəng: KRAS G12C mutasiyalı metastatik xəstəliyi olan və əvvəllər müəyyən kimyaterapiyalar almış yetkin pasiyentlərdə panitumumab (Vectibix) ilə birlikdə.

Lumakras KRAS G12C mutasiyasını hədəfləyən ilk təsdiqlənmiş hədəfə yönəlmiş xərçəng dərmanıdır. Xüsusilə əvvəllər müalicə almış, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) və müəyyən kolorektal xərçəng pasiyentlərində istifadə olunur. Bu dərman hüceyrə daxilində mutasiyaya uğramış KRAS zülalını yatıraraq şiş hüceyrələrinin çoxalmasını dayandırır.

KRAS hüceyrədaxili siqnalların ötürülməsində iştirak edən GTPaza zülalıdır. Normalda hüceyrə böyüməsini və differensiasiyasını idarə edir. Lakin KRAS genindəki G12C mutasiyası bu zülalın daim "aktiv" qalmasına səbəb olur; bu da hüceyrələrin nəzarətsiz böyüməsinə, yəni xərçəngə gətirir.

1. Mutant KRAS G12C-yə xüsusi olaraq bağlanır: Normal KRAS əvəzinə yalnız mutasiyalı (G12C) KRAS izoformasını hədəfləyir.
2. GTP-yə bağlı aktiv formanı inaktivləşdirir: KRAS aktiv vəziyyətdə GTP-yə bağlıdır. Sotorasib G12C mutasiyalı KRAS-ın GTP bağlamasına mane olaraq onu “inaktiv” GDP formasında kilidləyir.
3. Aşağı axın siqnal yollarını bloklayır: KRAS MAPK/ERK və PI3K kimi hüceyrə böyüməsi yollarını aktivləşdirir. Bu yollar dayandıqda hüceyrə çoxalması və yaşama siqnalları da kəsilir.
4. Şiş hüceyrəsində böyümə dayanır və hüceyrə ölümü başladılır: Bu supressiv təsir nəticəsində şiş böyüməsi ləngiyir və ya tamamilə dayanır.

• 21 sentyabr 2020: Amgen-in araşdırma mərhələsindəki KRAS G12C inhibitoru sotorasibə aid 1-ci faza məlumatları New England Journal of Medicine jurnalında dərc olundu.
• 5 oktyabr 2020: Amgen irəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi pasiyentlərində sotorasiblə aparılan 2-ci faza tədqiqatından müsbət əsas nəticələr açıqladı.
• 8 dekabr 2020: FDA KRAS G12C mutasiyası daşıyan irəliləmiş/metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi pasiyentləri üçün sotorasibə "İnqilabi müalicə" (Breakthrough Therapy) statusu verdi.
• 28 yanvar 2021: Amgen-in araşdırma dərmanı sotorasib əvvəllər müalicə almış, irəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi pasiyentlərində sürətli, dərin və davamlı cavablar göstərdi.
• 16 fevral 2021: FDA KRAS G12C mutasiyası olan yerli irəliləmiş və ya metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin müalicəsi üçün sotorasibə "Prioritet baxış" statusu verdi.
• 28 aprel 2021: Amgen Lumakras (sotorasib) ilə bağlı doza müqayisəsi tədqiqatına dair yeni məlumatlar paylaşdı.
• 28 may 2021: FDA KRAS G12C mutasiyalı yerli irəliləmiş və ya metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin müalicəsi üçün Lumakras-ı (sotorasib) təsdiqlədi.
• 26 dekabr 2023: Amgen Lumakras-ın hüquqi prosesləri və təsdiq statusu barədə yeni açıqlama verdi.
• 17 yanvar 2025: FDA KRAS G12C mutasiyalı, kimyaterapiyaya davamlı metastatik kolorektal xərçəngin müalicəsində Lumakras (sotorasib) + Vectibix (panitumumab) birləşməsini təsdiqlədi.

Lumakras (sotorasib) Türkiyədə 28 oktyabr 2022-ci ildə Türkiyə Respublikası Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən qeydiyyata alınmışdır.

📋 Terapevtik göstərişlər

Lumakras KRAS G12C mutasiyası olan, əvvəllər ən azı bir xətt kimyaterapiya və kimyaterapiya ilə birlikdə və ya təkcə immunoterapiya almış, ECOG fəaliyyət vəziyyəti 0 və ya 1 olan, aktiv beyin metastazı olmayan, rezeksiya olunmayan yerli irəliləmiş və ya metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) pasiyentlərinin müalicəsində göstərişdir.

1. Xərcin ödənilməsi vəziyyəti

• Hazırda Türkiyənin Sosial Müdafiə Qurumu (SGK) Lumakras-ın xərcini ödəmir.

💵 Qiymət məlumatı

Cari qiymət: Lumakras-ın bir qutusunun satış qiyməti 257952,14 TL -dir.

1. KRAS G12C-dən başqa yeni mutasiyaların yaranması (hədəfdaxili davamlılıq): Şiş hüceyrələri KRAS genində yeni mutasiyalar yaradaraq sotorasibin bağlandığı bölgəni dəyişə bilər. Xüsusilə KRAS Y96D, H95Q/R kimi mutasiyalar sotorasibin təsirini azalda və ya tamamilə əngəlləyə bilər. Bu mutasiyalar “ikincili mutasiyalar” adlandırılır və hədəf reseptorun quruluşunu dəyişir.
2. Alternativ RAS yollarının aktivləşməsi (hədəfdənkənar davamlılıq): Şiş hüceyrələri KRAS əvəzinə NRAS və ya HRAS kimi oxşar RAS zülallarını aktivləşdirə bilər. Bu, siqnal ötürülməsinin başqa RAS vasitəsilə davam etməsini təmin edir.
3. Aşağı axın yollarının yenidən aktivləşməsi: KRAS-ın yatırılmasına baxmayaraq MAPK (MEK/ERK) və ya PI3K/AKT/mTOR yolları başqa mutasiyalar və ya mexanizmlərlə yenidən aktivləşə bilər. Bu yolların aktivləşməsi hüceyrənin böyüməyə davam etməsini təmin edir.
4. Yan keçid yollarının işə düşməsi: EGFR, MET, FGFR, HER2 kimi böyümə faktoru reseptorları KRAS-dan yan keçərək hüceyrə böyüməsini davam etdirə bilər. Xüsusilə kolorektal xərçəngdə EGFR aktivləşməsi sotorasibə qarşı mühüm davamlılıq mexanizmidir.
5. Fenotipik dəyişikliklər / şiş plastikliyi: Bəzi hüceyrələr başqa hüceyrə alt tipinə çevrilərək (məsələn, mezenximal fenotipə keçid) dərmana daha az həssas ola bilər. Bu vəziyyət “adaptiv davamlılıq” da adlandırılır.

Sorulma: Ağızdan (oral) qəbul olunur. Biomənimsənilməsi təxminən 37%-dir. Maksimum plazma səviyyəsinə çatma müddəti (Tmax) təxminən 1 saatdır. Yağlı yeməklə birlikdə qəbul edildikdə sotorasibin plazma səviyyəsi əhəmiyyətli dərəcədə arta bilər. Klinik olaraq ac və ya tox qarına istifadə oluna bilər, lakin qida ilə birlikdə qəbula üstünlük verilə bilər.

Paylanma: Paylanma həcmi (Vd) təxminən 211 L-dir və sotorasibin orqanizm toxumalarına geniş paylandığını göstərir. Plazma zülallarına bağlanması təxminən 89%-dur; bu da sotorasibin qan dövranında yüksək payda bağlanmış formada olduğunu göstərir.

Metabolizm: Əsas metabolizm yeri qaraciyərdir və başlıca olaraq CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur. Həmçinin qlükuronidləşmə (UGT1A1) və hidroliz yolları metabolizmə töhfə verir.

Xaric olunma: Eliminasiya yarımparçalanma müddəti (t1/2) təxminən 5 saatdır və gündə bir dəfə istifadə üçün uyğundur. Əsas xaric olunma yolu nəcisdir (təxminən 74%); sidiklə isə təxminən 6% xaric olunur. Xaric olunan dərmanın əksər hissəsi dəyişməmiş formada (aktiv maddə kimi) müəyyən edilmişdir.

1. KRAS G12C mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi

• Tövsiyə olunan doza: 960 mg / gün (8 ədəd 120 mg tablet)
• Müalicə müddəti: Xəstəlik irəliləyənədək və ya dözülməz toksiklik yarananadək davam edilir.
• Tətbiq: Gündə 1 dəfə, tabletlər çeynənmədən bütöv udulmalıdır. Ac və ya tox qarına, üstünlük olaraq hər gün eyni vaxtda qəbul etmək tövsiyə olunur.

2. KRAS G12C mutasiyalı metastatik kolorektal xərçəng

• Birləşmə: Lumakras + Panitumumab (Vectibix) birləşməsi ilə tətbiq olunur.
• Sotorasib dozası: 960 mg / gün (tək istifadədə olduğu kimi ağızdan).
• Panitumumab dozası: 6 mg/kg IV, hər 14 gündən bir (standart rejim).
• Klinik qeyd: Əvvəllər ən azı iki xətt kimyaterapiya almış pasiyentlərdə istifadə olunur. EGFR siqnalından yan keçərək davamlılığın yaranmasının qarşısını almaq üçün bu birləşməyə üstünlük verilir.

Dərman qarşılıqlı təsiri göstəriciləri:

• Lumakras əsasən CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur. Rifampisin kimi güclü CYP3A4 induktorları dərmanın qandakı səviyyəsini azalda və müalicənin effektivliyini aşağı sala bilər. Ketokonazol kimi güclü CYP3A4 inhibitorları isə dərmanın səviyyəsini artıraraq əlavə təsir riskini yüksəldə bilər. Bu vasitələrlə birlikdə istifadədən çəkinmək lazımdır.
• Sotorasibin sorulması mədə pH-ına həssasdır. Mədə turşusunu azaldan dərmanlar (omeprazol kimi proton pompası inhibitorları və ya famotidin kimi H2 reseptor antaqonistləri) sorulmanı və təsiri azalda bilər. Mütləq istifadə olunacaqsa, Lumakras-dan saatlar əvvəl və ya sonra verilməlidir.
• Antasidlər (alüminium və ya maqnezium tərkibli mədə dərmanları) qısamüddətli pH artımı yaradaraq sorulmanı azalda bilər. Antasidlərlə sotorasib arasında ən azı 4 saatlıq vaxt intervalı saxlanılmalıdır.
• P-qlikoprotein (P-gp) və BCRP daşıyıcılarının substratı olduğu üçün bu daşıyıcılara təsir edən dərmanlarla qarşılıqlı təsir göstərə bilər. Həmçinin OATP1B1/3 daşıyıcılarını inhibə edə bilər; bu, statinlərin (atorvastatin, rosuvastatin) qan səviyyəsini artıraraq əzələ toksikliyi riskini yüksəldə bilər.

Mühüm klinik xəbərdarlıqlar:

• Mutasiyanın təsdiqlənməsi: Lumakras yalnız KRAS G12C mutasiyası daşıyan şişlərdə effektivdir. Dərmana başlamazdan əvvəl molekulyar testlə mutasiyanın olması dəqiq təsdiqlənməlidir.
• Hepatotoksikliyin izlənməsi: Sotorasib qaraciyər zədələnməsi riski daşıyır. Müalicə zamanı AST, ALT və bilirubin səviyyələri müntəzəm yoxlanılmalıdır. Fermentlərin ciddi yüksəlməsi zamanı müalicəyə fasilə verilə və ya doza azaldıla bilər.
• Pnevmonit riski: Nadir də olsa, interstisial ağciyər xəstəliyi və ya dərmanla əlaqəli pnevmoniya yarada bilər. Yeni təngnəfəslik, quru öskürək və ya ağciyər görüntüsündə dəyişikliklər olarsa, müalicə dayandırılmalı və müvafiq tibbi tədbirlər başladılmalıdır.
• Mədə-bağırsaq şikayətləri: Yüngül-orta dərəcəli ishal, ürəkbulanma, qusma və qarın ağrısı tez-tez müşahidə oluna bilər. Ağır hallarda maye təminatı və dəstəkləyici müalicələr tətbiq edilməlidir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Hamiləlikdə teratogen təsiri ola bilər. Reproduktiv yaşda qadınlar müalicə müddətində və sonrasında effektiv kontrasepsiyadan istifadə etməlidir. Ana südü ilə qidalandırma dövründə istifadəsi tövsiyə olunmur.
• Böyrək və qaraciyər çatışmazlığı: Yüngül-orta böyrək çatışmazlığında dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur. Ciddi qaraciyər pozğunluqlarında farmakokinetika dəyişə biləcəyi üçün yaxından izləmə tövsiyə olunur.
• Müntəzəm istifadə: Gündə 1 dəfə qəbul olunur və qəbul ötürülməməlidir. Həddindən artıq doza zamanı pasiyent yaxından izlənməli, dəstəkləyici müalicə protokolları tətbiq edilməlidir.

Sotorasib müalicəsi zamanı klinik tədqiqatlarda müşahidə olunan əlavə təsirlər və rastgəlmə tezlikləri belədir: