Was ist Sotorasib (Lumakras)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• Von der FDA zugelassen: Ja (Datum der Erstzulassung: 28. Mai 2021)
• Handelsname: Lumakras
• Wirkstoff: Sotorasib
• Art der Anwendung: Tablette zum Einnehmen (orale Anwendung)
• Wirkstoffklasse: RAS-GTPase-Hemmer (KRAS-G12C-Hemmer)
• Kategorie: Antineoplastischer Wirkstoff
• Hersteller: Amgen Inc.
• Vertrieb in der Türkei: In der Türkei zugelassen.

1. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC): Bei Erwachsenen mit KRAS-G12C-Mutation und lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung nach mindestens einer systemischen Behandlung.
2. Kolorektaler Krebs: Bei Erwachsenen mit KRAS-G12C-mutiertem metastasiertem Krebs nach bestimmten vorausgegangenen Chemotherapien, in Kombination mit Panitumumab (Vectibix).

Lumakras ist das erste zugelassene zielgerichtete Krebsmedikament gegen die KRAS-G12C-Mutation. Es wird insbesondere bei vorbehandelten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und bestimmten kolorektalen Krebserkrankungen eingesetzt. Durch die Hemmung des veränderten KRAS-Proteins in der Zelle stoppt es die Vermehrung von Tumorzellen.

KRAS ist ein GTPase-Protein, das an der intrazellulären Signalübertragung beteiligt ist. Normalerweise steuert es Zellwachstum und Differenzierung. Die G12C-Mutation im KRAS-Gen bewirkt jedoch eine dauerhafte Aktivierung des Proteins. Dadurch wachsen Zellen unkontrolliert, und Krebs entsteht.

1. Spezifische Bindung an mutiertes KRAS G12C: Es richtet sich ausschließlich gegen die mutierte KRAS-Isoform G12C und nicht gegen normales KRAS.
2. Inaktivierung der GTP-gebundenen aktiven Form: Im aktiven Zustand ist KRAS an GTP gebunden. Sotorasib verhindert die GTP-Bindung von KRAS mit G12C-Mutation und fixiert es so in der „inaktiven“ GDP-Form.
3. Blockade nachgeschalteter Signalwege: KRAS aktiviert Zellwachstumswege wie MAPK/ERK und PI3K. Werden diese Wege gestoppt, brechen auch die Signale für Zellvermehrung und Überleben ab.
4. Das Wachstum der Tumorzelle stoppt, und der Zelltod wird ausgelöst: Durch diese Hemmung verlangsamt sich das Tumorwachstum oder kommt vollständig zum Stillstand.

• 21. September 2020: Phase-1-Daten zu Amgens Prüfpräparat Sotorasib, einem KRAS-G12C-Hemmer, wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
• 5. Oktober 2020: Amgen gab positive Hauptergebnisse einer Phase-2-Studie mit Sotorasib bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bekannt.
• 8. Dezember 2020: Die FDA verlieh Sotorasib bei fortgeschrittenem beziehungsweise metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation den Status einer „bahnbrechenden Therapie“ (Breakthrough Therapy).
• 28. Januar 2021: Amgens Prüfpräparat Sotorasib zeigte bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ein rasches, tiefes und anhaltendes Ansprechen.
• 16. Februar 2021: Die FDA gewährte Sotorasib zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation eine prioritäre Prüfung.
• 28. April 2021: Amgen veröffentlichte aktualisierte Informationen zur Dosisvergleichsstudie mit Lumakras (Sotorasib).
• 28. Mai 2021: Die FDA ließ Lumakras (Sotorasib) zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation zu.
• 26. Dezember 2023: Amgen veröffentlichte eine aktuelle Erklärung zu regulatorischen Verfahren und Zulassungsstatus von Lumakras.
• 17. Januar 2025: Die FDA ließ die Kombination Lumakras (Sotorasib) + Vectibix (Panitumumab) bei chemotherapieresistentem metastasiertem kolorektalem Krebs mit KRAS-G12C-Mutation zu.

Lumakras (Sotorasib) wurde am 28. Oktober 2022 vom türkischen Gesundheitsministerium zugelassen.

📋 Therapeutische Indikationen

Lumakras ist zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation indiziert. Sie müssen zuvor mindestens eine Chemotherapielinie und eine Immuntherapie, gemeinsam mit Chemotherapie oder allein, erhalten haben, einen ECOG-Performancestatus von 0 oder 1 aufweisen und dürfen keine aktiven Hirnmetastasen haben.

1. Erstattungsstatus

• Die Sozialversicherungsanstalt SGK übernimmt die Kosten für Lumakras derzeit nicht.

💵 Preisangaben

Aktueller Preis: Der Verkaufspreis einer Packung Lumakras beträgt 257.952,14 TL .

1. Entstehung neuer Mutationen außerhalb von KRAS G12C (On-Target-Resistenz): Tumorzellen können durch neue Mutationen im KRAS-Gen die Bindungsstelle von Sotorasib verändern. Insbesondere Mutationen wie KRAS Y96D oder H95Q/R können die Wirkung vermindern oder vollständig verhindern. Diese sogenannten sekundären Mutationen verändern die Struktur des Zielrezeptors.
2. Aktivierung alternativer RAS-Wege (Off-Target-Resistenz): Tumorzellen können statt KRAS verwandte RAS-Proteine wie NRAS oder HRAS aktivieren. Dadurch wird die Signalübertragung über ein anderes RAS-Protein fortgesetzt.
3. Reaktivierung nachgeschalteter Signalwege: Trotz KRAS-Hemmung können MAPK (MEK/ERK) oder PI3K/AKT/mTOR durch andere Mutationen oder Mechanismen erneut aktiviert werden. Dadurch kann die Zelle weiterwachsen.
4. Aktivierung von Umgehungssignalwegen: Wachstumsfaktorrezeptoren wie EGFR, MET, FGFR oder HER2 können unter Umgehung von KRAS das Zellwachstum aufrechterhalten. Besonders bei kolorektalem Krebs ist die EGFR-Aktivierung ein wichtiger Resistenzmechanismus gegen Sotorasib.
5. Phänotypische Veränderungen / Tumorplastizität: Manche Zellen können sich in einen anderen Zelluntertyp umwandeln, beispielsweise in einen mesenchymalen Phänotyp, und dadurch weniger empfindlich auf den Wirkstoff reagieren. Dies wird auch als adaptive Resistenz bezeichnet.

Resorption: Die Einnahme erfolgt oral. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 37%. Die maximale Plasmakonzentration (Tmax) wird nach ungefähr 1 Stunde erreicht. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit kann der Sotorasib-Plasmaspiegel deutlich ansteigen. Die Anwendung ist mit oder ohne Nahrung möglich; eine Einnahme zusammen mit Nahrung kann jedoch bevorzugt werden.

Verteilung: Das Verteilungsvolumen (Vd) von ungefähr 211 L weist auf eine weite Verteilung im Körpergewebe hin. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 89%; ein großer Teil von Sotorasib liegt im Kreislauf somit in gebundener Form vor.

Metabolismus: Der Stoffwechsel erfolgt hauptsächlich in der Leber über CYP3A4. Zusätzlich tragen Glukuronidierung über UGT1A1 und Hydrolysewege zum Abbau bei.

Ausscheidung: Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt etwa 5 Stunden und ist für eine einmal tägliche Einnahme geeignet. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend mit dem Stuhl, etwa 74%, und zu ungefähr 6% über den Urin. Der größte Teil des ausgeschiedenen Medikaments wurde unverändert als aktiver Wirkstoff nachgewiesen.

1. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation

• Empfohlene Dosis: 960 mg / Tag (8 Tabletten zu 120 mg)
• Behandlungsdauer: Fortsetzung bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht tolerierbarer Toxizität.
• Anwendung: Die Tabletten werden 1-mal täglich unzerkaut im Ganzen geschluckt. Empfohlen wird die Einnahme mit oder ohne Nahrung, möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit.

2. Metastasierter kolorektaler Krebs mit KRAS-G12C-Mutation

• Kombination: Anwendung als Kombination aus Lumakras + Panitumumab (Vectibix).
• Sotorasib-Dosis: 960 mg / Tag, oral wie bei der alleinigen Anwendung.
• Panitumumab-Dosis: 6 mg/kg IV, alle 14 Tage als Standardschema.
• Klinischer Hinweis: Die Anwendung erfolgt bei Patienten nach mindestens zwei Chemotherapielinien. Die Kombination wird bevorzugt, um die EGFR-Signalübertragung zu umgehen und eine Resistenzentwicklung zu verhindern.

Parameter der Arzneimittelwechselwirkungen:

• Lumakras wird hauptsächlich durch CYP3A4 verstoffwechselt. Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin können den Blutspiegel und die Wirksamkeit senken. Starke CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol können dagegen den Wirkstoffspiegel und das Nebenwirkungsrisiko erhöhen. Eine Kombination mit solchen Substanzen sollte vermieden werden.
• Die Aufnahme von Sotorasib ist vom Magen-pH abhängig. Säurehemmende Arzneimittel wie Protonenpumpenhemmer, beispielsweise Omeprazol, oder H2-Rezeptorantagonisten wie Famotidin können Resorption und Wirkung verringern. Sind sie unbedingt erforderlich, müssen sie mehrere Stunden vor oder nach Lumakras gegeben werden.
• Antazida mit Aluminium oder Magnesium können durch einen kurzfristigen pH-Anstieg die Aufnahme vermindern. Zwischen Antazida und Sotorasib sollte ein Abstand von mindestens 4 Stunden liegen.
• Da es ein Substrat der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP ist, sind Wechselwirkungen mit Arzneimitteln möglich, die diese Transporter beeinflussen. Außerdem kann es OATP1B1/3 hemmen. Dies kann die Blutspiegel von Statinen wie Atorvastatin und Rosuvastatin und damit das Risiko einer Muskeltoxizität erhöhen.

Wichtige klinische Warnhinweise:

• Mutationsnachweis: Lumakras wirkt nur bei Tumoren mit KRAS-G12C-Mutation. Vor Beginn muss das Vorliegen dieser Mutation durch einen molekularen Test sicher bestätigt werden.
• Überwachung der Hepatotoxizität: Sotorasib kann die Leber schädigen. Während der Behandlung müssen AST, ALT und Bilirubin regelmäßig kontrolliert werden. Bei starkem Enzymanstieg können eine Behandlungspause oder Dosisreduktion erforderlich sein.
• Pneumonitisrisiko: Selten kann eine interstitielle Lungenerkrankung oder arzneimittelbedingte Pneumonie auftreten. Bei neu auftretender Atemnot, trockenem Husten oder Veränderungen im Röntgenbild der Lunge muss die Behandlung beendet und eine angemessene medizinische Versorgung eingeleitet werden.
• Magen-Darm-Beschwerden: Leichter bis mäßiger Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können häufig auftreten. Bei schweren Verläufen sind Flüssigkeitszufuhr und unterstützende Behandlungen erforderlich.
• Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft sind teratogene Wirkungen möglich. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und nach der Behandlung eine wirksame Verhütung anwenden. Die Anwendung während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• Nieren- und Leberinsuffizienz: Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da sich die Pharmakokinetik bei schweren Leberfunktionsstörungen verändern kann, werden engmaschige Überwachung und Verlaufskontrollen empfohlen.
• Regelmäßige Einnahme: Die Einnahme erfolgt 1-mal täglich und darf nicht ausgelassen werden. Bei Überdosierung muss der Patient engmaschig überwacht und nach unterstützenden Behandlungsprotokollen versorgt werden.

In klinischen Studien wurden unter Sotorasib folgende Nebenwirkungen und Häufigkeiten beobachtet: