რა არის სოტორასიბი (Lumakras)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის მიერ დამტკიცებულია: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 2021 წლის 28 მაისი)
• სავაჭრო დასახელება: Lumakras
• მოქმედი ნივთიერება: სოტორასიბი
• მიღების მეთოდი: პირით მისაღები ტაბლეტი (პერორალური გამოყენება)
• კლასი: RAS GTPაზის ინჰიბიტორი (KRAS G12C ინჰიბიტორი)
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური აგენტი
• მწარმოებელი: Amgen Inc.
• დისტრიბუცია თურქეთში: თურქეთში რეგისტრირებულია.

1. ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK): KRAS G12C მუტაციის მქონე ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური დაავადების ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებმაც სულ მცირე ერთი სისტემური მკურნალობა მიიღეს.
2. კოლორექტული კიბო: KRAS G12C მუტაციის მქონე მეტასტაზური დაავადების ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებმაც ადრე გარკვეული ქიმიოთერაპიები მიიღეს, პანიტუმუმაბთან (Vectibix) კომბინაციაში.

Lumakras პირველი დამტკიცებული მიზნობრივი კიბოს პრეპარატია, რომელიც KRAS G12C მუტაციაზე მოქმედებს. იგი განსაკუთრებით გამოიყენება უკვე ნამკურნალებ ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) და გარკვეულ კოლორექტული კიბოს პაციენტებში. პრეპარატი უჯრედში მუტირებული KRAS ცილის დათრგუნვით სიმსივნური უჯრედების გამრავლებას აჩერებს.

KRAS არის GTPაზის ცილა, რომელიც უჯრედშიდა სიგნალების გადაცემაში მონაწილეობს. ჩვეულებრივ იგი უჯრედის ზრდასა და დიფერენციაციას აკონტროლებს. თუმცა KRAS გენის G12C მუტაცია ამ ცილას მუდმივად „აქტიურს“ ტოვებს, რაც უჯრედების უკონტროლო ზრდას, ანუ კიბოს, იწვევს.

1. სპეციფიკურად უკავშირდება მუტანტურ KRAS G12C-ს: ნორმალური KRAS-ის ნაცვლად მხოლოდ მუტირებულ (G12C) KRAS იზოფორმაზე მოქმედებს.
2. GTP-სთან შეკავშირებულ აქტიურ ფორმას ინაქტივირებს: აქტიურ მდგომარეობაში KRAS GTP-ს უკავშირდება. სოტორასიბი G12C მუტაციის მქონე KRAS-ის მიერ GTP-ის შეკავშირებას აფერხებს და მას „არააქტიურ“ GDP ფორმაში კეტავს.
3. ბლოკავს ქვემოთ მდებარე სასიგნალო გზებს: KRAS ააქტიურებს უჯრედის ზრდის გზებს, მაგალითად MAPK/ERK-სა და PI3K-ს. ამ გზების შეჩერებისას უჯრედის გამრავლებისა და გადარჩენის სიგნალებიც წყდება.
4. სიმსივნურ უჯრედში ზრდა ჩერდება და უჯრედული სიკვდილი იწყება: ამ დამთრგუნველი მოქმედების შედეგად სიმსივნის ზრდა ნელდება ან მთლიანად ჩერდება.

• 2020 წლის 21 სექტემბერი: Amgen-ის საკვლევი KRAS G12C ინჰიბიტორის, სოტორასიბის, 1-ლი ფაზის მონაცემები New England Journal of Medicine-ში გამოქვეყნდა.
• 2020 წლის 5 ოქტომბერი: Amgen-მა შორსწასული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში სოტორასიბის მე-2 ფაზის კვლევის დადებითი პირველადი შედეგები გამოაცხადა.
• 2020 წლის 8 დეკემბერი: FDA-მ სოტორასიბს KRAS G12C მუტაციის მქონე შორსწასული/მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებისთვის „გარდამტეხი თერაპიის“ (Breakthrough Therapy) სტატუსი მიანიჭა.
• 2021 წლის 28 იანვარი: Amgen-ის საკვლევმა პრეპარატმა სოტორასიბმა ადრე ნამკურნალებ შორსწასული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში სწრაფი, ღრმა და ხანგრძლივი პასუხები აჩვენა.
• 2021 წლის 16 თებერვალი: FDA-მ სოტორასიბს KRAS G12C მუტაციის მქონე ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ „პრიორიტეტული განხილვის“ სტატუსი მიანიჭა.
• 2021 წლის 28 აპრილი: Amgen-მა Lumakras-ის (სოტორასიბის) დოზების შედარებითი კვლევის შესახებ განახლებული ინფორმაცია გაავრცელა.
• 2021 წლის 28 მაისი: FDA-მ Lumakras (სოტორასიბი) KRAS G12C მუტაციის მქონე ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ დაამტკიცა.
• 2023 წლის 26 დეკემბერი: Amgen-მა Lumakras-ის სამართლებრივი პროცესებისა და დამტკიცების სტატუსის შესახებ განახლებული განცხადება გააკეთა.
• 2025 წლის 17 იანვარი: FDA-მ Lumakras-ის (სოტორასიბის) + Vectibix-ის (პანიტუმუმაბის) კომბინაცია KRAS G12C მუტაციის მქონე, ქიმიოთერაპიის მიმართ რეზისტენტული მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს სამკურნალოდ დაამტკიცა.

Lumakras (სოტორასიბი) თურქეთის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტრომ 2022 წლის 28 ოქტომბერს დაარეგისტრირა.

📋 თერაპიული ჩვენებები

Lumakras ნაჩვენებია KRAS G12C მუტაციის მქონე, არარეზექტაბელური, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებმაც სულ მცირე ერთი ხაზის ქიმიოთერაპია და ქიმიოთერაპიასთან ერთად ან ცალკე იმუნოთერაპია მიიღეს, აქვთ ECOG ფუნქციური სტატუსი 0 ან 1 და არ აქვთ ტვინის აქტიური მეტასტაზები.

1. ანაზღაურების სტატუსი

• ამჟამად თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის ინსტიტუტი (SGK) Lumakras-ის ღირებულებას არ ანაზღაურებს.

💵 ინფორმაცია ფასზე

მიმდინარე ფასი: Lumakras-ის შეფუთვის გასაყიდი ფასი 257952,14 TL არის.

1. KRAS G12C-ის გარდა ახალი მუტაციების განვითარება (სამიზნესთან დაკავშირებული რეზისტენტობა): სიმსივნურმა უჯრედებმა KRAS გენში ახალი მუტაციებით შეიძლება სოტორასიბის შეკავშირების უბანი შეცვალოს. კერძოდ, KRAS Y96D-ისა და H95Q/R-ის მსგავსმა მუტაციებმა შეიძლება სოტორასიბის მოქმედება შეამციროს ან მთლიანად დაბლოკოს. მათ „მეორეული მუტაციები“ ეწოდება და სამიზნე რეცეპტორის სტრუქტურას ცვლის.
2. ალტერნატიული RAS გზების გააქტიურება (სამიზნისგან დამოუკიდებელი რეზისტენტობა): სიმსივნურმა უჯრედებმა KRAS-ის ნაცვლად შეიძლება მსგავსი RAS ცილები, მაგალითად NRAS ან HRAS, გაააქტიუროს. ამ გზით სიგნალის გადაცემა სხვა RAS-ის მეშვეობით გრძელდება.
3. ქვემოთ მდებარე გზების ხელახალი გააქტიურება: KRAS-ის დათრგუნვის მიუხედავად MAPK (MEK/ERK) ან PI3K/AKT/mTOR გზები სხვა მუტაციებით ან მექანიზმებით შეიძლება ხელახლა გააქტიურდეს. მათი აქტივაცია უჯრედს ზრდის გაგრძელების საშუალებას აძლევს.
4. შემოვლითი გზების ჩართვა: ზრდის ფაქტორის რეცეპტორებს, მაგალითად EGFR-ს, MET-ს, FGFR-სა და HER2-ს, შეუძლია KRAS-ის გვერდის ავლით უჯრედის ზრდა შეინარჩუნოს. განსაკუთრებით კოლორექტულ კიბოში EGFR-ის აქტივაცია სოტორასიბის მიმართ რეზისტენტობის მნიშვნელოვანი მექანიზმია.
5. ფენოტიპური ცვლილებები / სიმსივნის პლასტიკურობა: ზოგიერთი უჯრედი შეიძლება სხვა ქვეტიპად გარდაიქმნას, მაგალითად მეზენქიმურ ფენოტიპზე გადავიდეს, და პრეპარატის მიმართ ნაკლებად მგრძნობიარე გახდეს. ეს „ადაპტაციურ რეზისტენტობადაც“ განისაზღვრება.

შეწოვა: პირით, ანუ პერორალურად მიიღება. ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 37%-ია. პლაზმაში მაქსიმალური დონის მიღწევის დრო (Tmax) დაახლოებით 1 საათია. ცხიმიან საკვებთან ერთად მიღებისას სოტორასიბის პლაზმური დონე შეიძლება მნიშვნელოვნად გაიზარდოს. კლინიკურად შეიძლება უზმოზე ან საკვებთან მიღება, თუმცა საკვებთან მიღებას შეიძლება უპირატესობა მიენიჭოს.

განაწილება: განაწილების მოცულობა (Vd) დაახლოებით 211 L-ია, რაც ორგანიზმის ქსოვილებში სოტორასიბის ფართო განაწილებაზე მიუთითებს. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაახლოებით 89%-ია, ანუ სისხლის მიმოქცევაში სოტორასიბის დიდი წილი შეკავშირებულ ფორმაშია.

მეტაბოლიზმი: მეტაბოლიზმის მთავარი ადგილი ღვიძლია და ძირითადად CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება. დამატებით მეტაბოლიზმში გლუკურონიდაციის (UGT1A1) და ჰიდროლიზის გზებიც მონაწილეობს.

გამოყოფა: ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი (t1/2) დაახლოებით 5 საათია და დღეში ერთხელ მიღებისთვის შესაფერისია. მთავარი გამოყოფის გზა განავალია (დაახლოებით 74%), შარდით კი დაახლოებით 6% გამოიყოფა. გამოყოფილი პრეპარატის უმეტესობა უცვლელი, მოქმედი ნივთიერების ფორმით გამოვლინდა.

1. KRAS G12C მუტაციის მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

• რეკომენდებული დოზა: 960 mg / დღე (120 mg-იანი 8 ტაბლეტი)
• მკურნალობის ხანგრძლივობა: გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.
• მიღება: დღეში 1-ჯერ; ტაბლეტები დაუღეჭავად, მთლიანად უნდა გადაიყლაპოს. რეკომენდებულია უზმოზე ან საკვებთან, სასურველია ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს მიღება.

2. KRAS G12C მუტაციის მქონე მეტასტაზური კოლორექტული კიბო

• კომბინაცია: გამოიყენება Lumakras + პანიტუმუმაბის (Vectibix) კომბინაციით.
• სოტორასიბის დოზა: 960 mg / დღე (პერორალურად, ისევე როგორც ცალკე გამოყენებისას).
• პანიტუმუმაბის დოზა: 6 mg/kg IV ყოველ 14 დღეში (სტანდარტული რეჟიმი).
• კლინიკური შენიშვნა: გამოიყენება პაციენტებში, რომლებმაც ადრე ქიმიოთერაპიის სულ მცირე ორი ხაზი მიიღეს. ამ კომბინაციას უპირატესობა ენიჭება EGFR სიგნალის გვერდის ავლით რეზისტენტობის განვითარების თავიდან ასაცილებლად.

წამლებთან ურთიერთქმედების პარამეტრები:

• Lumakras ძირითადად CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება. CYP3A4-ის ძლიერმა ინდუქტორებმა, მაგალითად რიფამპიცინმა, შეიძლება სისხლში პრეპარატის დონე და მკურნალობის ეფექტიანობა შეამციროს. ძლიერმა CYP3A4 ინჰიბიტორებმა კი, მაგალითად კეტოკონაზოლმა, შეიძლება პრეპარატის დონე გაზარდოს და გვერდითი ეფექტების რისკი აამაღლოს. ასეთ აგენტებთან კომბინირებული გამოყენება თავიდან უნდა იქნეს აცილებული.
• სოტორასიბის შეწოვა კუჭის pH-ზეა დამოკიდებული. კუჭის მჟავიანობის დამთრგუნველმა წამლებმა, მაგალითად პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორმა ომეპრაზოლმა ან H2 რეცეპტორის ანტაგონისტმა ფამოტიდინმა, შეიძლება შეწოვა და მოქმედება შეამციროს. თუ მათი გამოყენება აუცილებელია, ისინი Lumakras-მდე ან მის შემდეგ რამდენიმე საათის შუალედით უნდა მიიღონ.
• ანტაციდებმა, ალუმინის ან მაგნიუმის შემცველმა კუჭის პრეპარატებმა, pH-ის ხანმოკლე ზრდით შეიძლება შეწოვა შეამციროს. ანტაციდებსა და სოტორასიბს შორის სულ მცირე 4-საათიანი შუალედი უნდა დარჩეს.
• რადგან იგი P-გლიკოპროტეინის (P-gp) და BCRP ტრანსპორტერების სუბსტრატია, შეიძლება ამ ტრანსპორტერებზე მოქმედ პრეპარატებთან ურთიერთქმედებდეს. ასევე შეუძლია OATP1B1/3 ტრანსპორტერების ინჰიბირება; ამან შეიძლება სტატინების, მაგალითად ატორვასტატინისა და როზუვასტატინის, სისხლის დონე გაზარდოს და კუნთების ტოქსიკურობის რისკი აამაღლოს.

მნიშვნელოვანი კლინიკური გაფრთხილებები:

• მუტაციის დადასტურება: Lumakras ეფექტიანია მხოლოდ KRAS G12C მუტაციის მქონე სიმსივნეებში. მკურნალობის დაწყებამდე მუტაციის არსებობა მოლეკულური ტესტით აუცილებლად უნდა დადასტურდეს.
• ჰეპატოტოქსიკურობის მონიტორინგი: სოტორასიბს ღვიძლის დაზიანების რისკი აქვს. მკურნალობისას AST, ALT და ბილირუბინის დონეები რეგულარულად უნდა შემოწმდეს. ფერმენტების მკვეთრი მატებისას მკურნალობა შეიძლება დროებით შეწყდეს ან დოზა შემცირდეს.
• პნევმონიტის რისკი: იშვიათად შეიძლება გამოიწვიოს ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება ან წამალთან დაკავშირებული პნევმონია. ახლად განვითარებული ქოშინის, მშრალი ხველის ან ფილტვის გამოსახულების ცვლილებებისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს და შესაბამისი სამედიცინო მართვა დაიწყოს.
• კუჭ-ნაწლავის ჩივილები: ხშირად შეიძლება მსუბუქი-საშუალო დიარეა, გულისრევა, ღებინება და მუცლის ტკივილი განვითარდეს. მძიმე შემთხვევებში საჭიროა ჰიდრატაცია და მხარდამჭერი მკურნალობა.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობისას შეიძლება ტერატოგენური მოქმედება ჰქონდეს. რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა მკურნალობისას და მის შემდეგ ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ. ძუძუთი კვების პერიოდში გამოყენება რეკომენდებული არ არის.
• თირკმლისა და ღვიძლის უკმარისობა: თირკმლის მსუბუქი-საშუალო უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ღვიძლის მძიმე დარღვევებისას ფარმაკოკინეტიკა შეიძლება შეიცვალოს, ამიტომ რეკომენდებულია მჭიდრო მონიტორინგი და დაკვირვება.
• რეგულარული მიღება: მიიღება დღეში 1-ჯერ და გამოტოვება დაუშვებელია. ჭარბი დოზის შემთხვევაში პაციენტს ყურადღებით უნდა აკვირდებოდნენ და მხარდამჭერი მკურნალობის პროტოკოლები გამოიყენონ.

სოტორასიბით მკურნალობის კლინიკურ კვლევებში გამოვლენილი გვერდითი ეფექტები და მათი სიხშირეები ასეთია: