سوتوراسیب (Lumakras) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: دارد (تاریخ نخستین تأیید: 28 مه 2021)
• نام تجاری: Lumakras
• ماده مؤثره: سوتوراسیب
• روش تجویز: قرص خوراکی (مصرف از راه دهان)
• رده: مهارکننده GTPase پروتئین RAS (مهارکننده KRAS G12C)
• گروه: عامل ضدنئوپلاسم
• تولیدکننده: Amgen Inc.
• توزیع در ترکیه: در ترکیه مجوز دارد.

1. سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK): در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با جهش KRAS G12C که دست‌کم یک درمان سیستمیک دریافت کرده‌اند.
2. سرطان کولورکتال: در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری متاستاتیک با جهش KRAS G12C که پیش‌تر شیمی‌درمانی‌های مشخصی دریافت کرده‌اند، در ترکیب با پانیتومومب (Vectibix).

Lumakras نخستین داروی هدفمند ضدسرطان تأییدشده است که جهش KRAS G12C را هدف می‌گیرد. به‌ویژه در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK) و برخی بیماران سرطان کولورکتال که قبلاً درمان دریافت کرده‌اند، استفاده می‌شود. این دارو با مهار پروتئین جهش‌یافته KRAS درون سلول، تکثیر سلول‌های توموری را متوقف می‌کند.

KRAS یک پروتئین GTPase است که در انتقال پیام‌های درون‌سلولی نقش دارد. در حالت طبیعی رشد و تمایز سلول را کنترل می‌کند. اما جهش G12C در ژن KRAS موجب می‌شود این پروتئین پیوسته «فعال» بماند؛ این امر به رشد کنترل‌نشده سلول‌ها، یعنی سرطان، منجر می‌شود.

1. به‌طور اختصاصی به KRAS G12C جهش‌یافته متصل می‌شود: به‌جای KRAS طبیعی، فقط ایزوفرم جهش‌یافته (G12C) پروتئین KRAS را هدف می‌گیرد.
2. شکل فعال متصل به GTP را غیرفعال می‌کند: KRAS در حالت فعال به GTP متصل است. سوتوراسیب با جلوگیری از اتصال GTP به KRAS دارای جهش G12C، آن را در شکل «غیرفعال» GDP قفل می‌کند.
3. مسیرهای پیام‌رسانی پایین‌دست را مسدود می‌کند: KRAS مسیرهای رشد سلولی مانند MAPK/ERK و PI3K را فعال می‌کند. با توقف این مسیرها، پیام‌های تکثیر و بقای سلول نیز قطع می‌شوند.
4. رشد سلول توموری متوقف و مرگ سلولی تحریک می‌شود: در نتیجه این اثر مهاری، رشد تومور کند یا کاملاً متوقف می‌شود.

• 21 سپتامبر 2020: داده‌های فاز 1 سوتوراسیب، مهارکننده تحقیقاتی KRAS G12C شرکت Amgen، در مجله New England Journal of Medicine منتشر شد.
• 5 اکتبر 2020: Amgen نتایج کلی مثبت مطالعه فاز 2 سوتوراسیب را در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته اعلام کرد.
• 8 دسامبر 2020: FDA برای سوتوراسیب در بیماران سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته/متاستاتیک دارای جهش KRAS G12C، عنوان «درمان تحول‌آفرین» (Breakthrough Therapy) صادر کرد.
• 28 ژانویه 2021: سوتوراسیب، داروی تحقیقاتی Amgen، در بیماران سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته که قبلاً درمان شده بودند، پاسخ‌های سریع، عمیق و پایدار نشان داد.
• 16 فوریه 2021: FDA برای سوتوراسیب جهت درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش KRAS G12C، وضعیت «بررسی اولویت‌دار» صادر کرد.
• 28 آوریل 2021: Amgen اطلاعات به‌روزی درباره مطالعه مقایسه دوز Lumakras (سوتوراسیب) ارائه کرد.
• 28 مه 2021: FDA، Lumakras (سوتوراسیب) را برای درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با جهش KRAS G12C تأیید کرد.
• 26 دسامبر 2023: Amgen بیانیه‌ای به‌روز درباره فرایندهای قانونی و وضعیت تأیید Lumakras منتشر کرد.
• 17 ژانویه 2025: FDA ترکیب Lumakras (سوتوراسیب) + Vectibix (پانیتومومب) را برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به شیمی‌درمانی با جهش KRAS G12C تأیید کرد.

Lumakras (سوتوراسیب) در 28 اکتبر 2022 از وزارت بهداشت جمهوری ترکیه مجوز گرفته است.

📋 اندیکاسیون‌های درمانی

Lumakras برای درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK) موضعی پیشرفته غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک اندیکاسیون دارد که دارای جهش KRAS G12C هستند، پیش‌تر دست‌کم یک خط شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی همراه با شیمی‌درمانی یا به‌تنهایی دریافت کرده‌اند، وضعیت عملکردی ECOG آنها 0 یا 1 است و متاستاز فعال مغزی ندارند.

1. وضعیت پوشش هزینه

• در حال حاضر سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK)، هزینه Lumakras را پوشش نمی‌دهد.

💵 اطلاعات قیمت

قیمت کنونی: قیمت فروش هر بسته Lumakras 257952,14 TL است.

1. ایجاد جهش‌های جدید غیر از KRAS G12C (مقاومت درون‌هدف): سلول‌های توموری ممکن است با ایجاد جهش‌های جدید در ژن KRAS، محل اتصال سوتوراسیب را تغییر دهند. به‌ویژه جهش‌هایی مانند KRAS Y96D و H95Q/R ممکن است اثر سوتوراسیب را کاهش دهند یا کاملاً مهار کنند. این نوع جهش‌ها «جهش‌های ثانویه» نامیده می‌شوند و ساختار گیرنده هدف را تغییر می‌دهند.
2. فعال‌شدن مسیرهای جایگزین RAS (مقاومت خارج از هدف): سلول‌های توموری می‌توانند به‌جای KRAS، پروتئین‌های مشابه RAS مانند NRAS یا HRAS را فعال کنند. در نتیجه انتقال پیام از طریق یک RAS دیگر ادامه پیدا می‌کند.
3. فعال‌شدن دوباره مسیرهای پایین‌دست: با وجود مهار KRAS، مسیرهای MAPK (MEK/ERK) یا PI3K/AKT/mTOR ممکن است با جهش‌ها یا سازوکارهای دیگر دوباره فعال شوند. فعال‌شدن این مسیرها به سلول اجازه می‌دهد به رشد خود ادامه دهد.
4. ورود مسیرهای دورزننده به عمل: گیرنده‌های فاکتور رشد مانند EGFR، MET، FGFR و HER2 می‌توانند با دورزدن KRAS، رشد سلول را ادامه دهند. به‌ویژه در سرطان کولورکتال، فعال‌شدن EGFR سازوکار مهم مقاومت در برابر سوتوراسیب است.
5. تغییرات فنوتیپی / انعطاف‌پذیری تومور: برخی سلول‌ها ممکن است با تبدیل‌شدن به یک زیرنوع سلولی دیگر (برای مثال گذار به فنوتیپ مزانشیمی)، حساسیت کمتری به دارو پیدا کنند. این وضعیت «مقاومت تطبیقی» نیز نامیده می‌شود.

جذب: به‌صورت خوراکی (از راه دهان) مصرف می‌شود. فراهمی زیستی آن حدود 37% است. زمان رسیدن به بیشترین غلظت پلاسمایی (Tmax) حدود 1 ساعت است. مصرف همراه با یک وعده غذای پرچرب می‌تواند غلظت پلاسمایی سوتوراسیب را به‌طور معناداری افزایش دهد. از نظر بالینی می‌توان آن را ناشتا یا همراه غذا مصرف کرد، اما مصرف همراه غذا ممکن است ترجیح داده شود.

توزیع: حجم توزیع (Vd) حدود 211 L است که نشان‌دهنده توزیع گسترده سوتوراسیب در بافت‌های بدن است. میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما حدود 89% است؛ بنابراین بخش زیادی از سوتوراسیب در گردش خون به شکل متصل وجود دارد.

متابولیسم: مسیر اصلی متابولیسم در کبد است و عمدتاً توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود. افزون بر این، مسیرهای گلوکورونیداسیون (UGT1A1) و هیدرولیز نیز در متابولیسم نقش دارند.

دفع: نیمه‌عمر حذف (t1/2) حدود 5 ساعت است و برای مصرف روزانه یک بار مناسب است. مسیر اصلی دفع، مدفوع (حدود 74%) است؛ حدود 6% نیز از راه ادرار دفع می‌شود. بیشتر داروی دفع‌شده به شکل بدون تغییر (به‌صورت ماده فعال) یافت شده است.

1. سرطان ریه سلول غیرکوچک با جهش KRAS G12C

• دوز توصیه‌شده: 960 mg / روز (8 قرص 120 mg)
• مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا بروز سمیت غیرقابل‌تحمل ادامه می‌یابد.
• روش مصرف: قرص‌ها باید روزی 1 بار، بدون جویدن و به‌صورت کامل بلعیده شوند. مصرف ناشتا یا همراه غذا، ترجیحاً هر روز در ساعت ثابت توصیه می‌شود.

2. سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش KRAS G12C

• ترکیب: به‌صورت ترکیب Lumakras + پانیتومومب (Vectibix) تجویز می‌شود.
• دوز سوتوراسیب: 960 mg / روز (خوراکی، مانند مصرف به‌تنهایی).
• دوز پانیتومومب: 6 mg/kg وریدی (IV)، هر 14 روز یک بار (رژیم استاندارد).
• یادداشت بالینی: در بیمارانی استفاده می‌شود که قبلاً دست‌کم دو خط شیمی‌درمانی دریافت کرده‌اند. این ترکیب برای پیشگیری از ایجاد مقاومت با دورزدن پیام‌رسانی EGFR ترجیح داده می‌شود.

پارامترهای تداخل دارویی:

• Lumakras عمدتاً توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود. القاکننده‌های قوی CYP3A4 مانند ریفامپیسین ممکن است غلظت خونی دارو را کاهش دهند و اثربخشی درمان را کم کنند. مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مانند کتوکونازول ممکن است با افزایش غلظت دارو، خطر عوارض را بالا ببرند. باید از مصرف ترکیبی با این عوامل پرهیز شود.
• جذب سوتوراسیب به pH معده حساس است. داروهای سرکوب‌کننده اسید معده (مهارکننده‌های پمپ پروتون مانند امپرازول یا آنتاگونیست‌های گیرنده H2 مانند فاموتیدین) ممکن است جذب و اثر آن را کاهش دهند. اگر مصرف آنها ضروری باشد، باید چند ساعت پیش یا پس از Lumakras داده شوند.
• آنتی‌اسیدها (داروهای معده حاوی آلومینیوم یا منیزیم) با افزایش کوتاه‌مدت pH ممکن است جذب را کاهش دهند. باید میان مصرف آنتی‌اسیدها و سوتوراسیب دست‌کم 4 ساعت فاصله وجود داشته باشد.
• چون سوبسترای ناقل‌های P-گلیکوپروتئین (P-gp) و BCRP است، ممکن است با داروهای اثرگذار بر این ناقل‌ها تداخل داشته باشد. همچنین ممکن است ناقل‌های OATP1B1/3 را مهار کند؛ این وضعیت با افزایش غلظت خونی استاتین‌ها (آتورواستاتین، روزوواستاتین) می‌تواند خطر سمیت عضلانی را بالا ببرد.

هشدارهای مهم بالینی:

• تأیید جهش: Lumakras فقط در تومورهای دارای جهش KRAS G12C مؤثر است. پیش از شروع دارو باید وجود جهش با آزمایش مولکولی به‌طور قطعی تأیید شود.
• پایش سمیت کبدی: سوتوراسیب با خطر آسیب کبدی همراه است. در طول درمان باید AST، ALT و بیلی‌روبین به‌طور منظم بررسی شوند. در افزایش شدید آنزیم‌ها ممکن است درمان موقتاً متوقف یا دوز کاهش داده شود.
• خطر پنومونیت: اگرچه نادر است، ممکن است بیماری بینابینی ریه یا پنومونی مرتبط با دارو ایجاد کند. در صورت تنگی نفس جدید، سرفه خشک یا تغییرات تصویربرداری ریه، باید درمان قطع و روند پزشکی مناسب آغاز شود.
• شکایت‌های گوارشی: اسهال، تهوع، استفراغ و درد شکم با شدت خفیف تا متوسط ممکن است شایع باشند. در موارد شدید باید مایع‌رسانی و درمان‌های حمایتی انجام شود.
• بارداری و شیردهی: ممکن است در بارداری اثر ناهنجاری‌زا داشته باشد. زنان در سن باروری باید در طول درمان و پس از آن از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. مصرف آن در دوران شیردهی توصیه نمی‌شود.
• نارسایی کلیه و کبد: در نارسایی خفیف تا متوسط کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست. در اختلال شدید کبدی، به‌دلیل احتمال تغییر فارماکوکینتیک، پایش و پیگیری دقیق توصیه می‌شود.
• مصرف منظم: روزی 1 بار مصرف می‌شود و نباید در آن وقفه ایجاد شود. در مصرف بیش از حد باید بیمار به‌دقت پایش و پروتکل‌های درمان حمایتی اجرا شوند.

عوارض جانبی مشاهده‌شده در مطالعات بالینی طی درمان با سوتوراسیب و فراوانی آنها به شرح زیر است: