Ce este sotorasib (Lumakras)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobat de FDA: Da (Data primei aprobări: 28 mai 2021)
• Denumire comercială: Lumakras
• Substanța activă: Sotorasib
• Mod de administrare: Comprimat administrat pe cale orală
• Clasă: Inhibitor al GTPazei RAS (inhibitor KRAS G12C)
• Categorie: Agent antineoplazic
• Producător: Amgen Inc.
• Distribuție în Turcia: Este autorizat în Turcia.

1. Cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK): La adulți cu mutație KRAS G12C, cu boală local avansată sau metastatică, după cel puțin un tratament sistemic.
2. Cancer colorectal: La adulți cu boală metastatică cu mutație KRAS G12C, tratați anterior cu anumite chimioterapii, în asociere cu panitumumab (Vectibix).

Lumakras este primul medicament oncologic țintit aprobat care vizează mutația KRAS G12C. Este utilizat în special la pacienți tratați anterior, cu cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK) și cu anumite cancere colorectale. Inhibând proteina KRAS mutantă din interiorul celulei, medicamentul oprește proliferarea celulelor tumorale.

KRAS este o proteină GTPază implicată în transmiterea semnalelor intracelulare. În mod normal, controlează creșterea și diferențierea celulară. Mutația G12C a genei KRAS face însă ca proteina să rămână permanent „activă”, determinând creșterea necontrolată a celulelor, adică apariția cancerului.

1. Se leagă specific de KRAS G12C mutant: Țintește numai izoforma KRAS mutantă (G12C), în locul KRAS normal.
2. Inactivează forma activă legată de GTP: În stare activă, KRAS este legat de GTP. Sotorasib împiedică legarea GTP de KRAS cu mutația G12C și îl blochează în forma GDP „inactivă”.
3. Blochează căile de semnalizare din aval: KRAS activează căi de creștere celulară precum MAPK/ERK și PI3K. Când acestea sunt oprite, sunt întrerupte și semnalele de proliferare și supraviețuire celulară.
4. Oprește creșterea și declanșează moartea celulei tumorale: În urma acestui efect inhibitor, creșterea tumorii încetinește sau se oprește complet.

• 21 septembrie 2020: Datele de fază 1 pentru sotorasib, inhibitorul KRAS G12C în curs de cercetare al Amgen, au fost publicate în New England Journal of Medicine.
• 5 octombrie 2020: Amgen a anunțat rezultate preliminare principale pozitive ale studiului de fază 2 cu sotorasib la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat.
• 8 decembrie 2020: FDA a acordat sotorasibului statutul de „terapie inovatoare” (Breakthrough Therapy) pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat/metastatic cu mutație KRAS G12C.
• 28 ianuarie 2021: Sotorasib, medicamentul în curs de cercetare al Amgen, a demonstrat răspunsuri rapide, profunde și durabile la pacienți tratați anterior, cu cancer pulmonar fără celule mici avansat.
• 16 februarie 2021: FDA a acordat sotorasibului statutul de „evaluare prioritară” pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu mutație KRAS G12C.
• 28 aprilie 2021: Amgen a prezentat informații actualizate privind studiul de comparare a dozelor de Lumakras (sotorasib).
• 28 mai 2021: FDA a aprobat Lumakras (sotorasib) pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu mutație KRAS G12C.
• 26 decembrie 2023: Amgen a publicat o declarație actualizată privind procedurile juridice și statutul aprobării Lumakras.
• 17 ianuarie 2025: FDA a aprobat combinația Lumakras (sotorasib) + Vectibix (panitumumab) pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic cu mutație KRAS G12C, rezistent la chimioterapie.

Lumakras (sotorasib) a fost autorizat în Turcia la 28 octombrie 2022 de Ministerul Sănătății din Republica Turcia.

📋 Indicații terapeutice

Lumakras este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK), local avansat nerezecabil sau metastatic, cu mutație KRAS G12C, care au primit anterior cel puțin o linie de chimioterapie și imunoterapie în asociere cu chimioterapia sau în monoterapie, cu status de performanță ECOG 0 sau 1 și fără metastaze cerebrale active.

1. Situația rambursării

• În prezent, Instituția de Securitate Socială (SGK) nu acoperă costul Lumakras.

💵 Informații despre preț

Prețul actual: Prețul de vânzare al unei cutii Lumakras este 257.952,14 TL .

1. Apariția unor mutații noi, altele decât KRAS G12C (rezistență la nivelul țintei): Celulele tumorale pot dezvolta mutații noi ale genei KRAS, modificând locul de legare a sotorasibului. Mutații precum KRAS Y96D și H95Q/R pot reduce sau bloca complet efectul sotorasibului. Aceste „mutații secundare” modifică structura receptorului-țintă.
2. Activarea căilor RAS alternative (rezistență în afara țintei): Celulele tumorale pot activa proteine RAS similare, precum NRAS sau HRAS, în locul KRAS. Astfel, transmiterea semnalelor continuă printr-o altă proteină RAS.
3. Reactivarea căilor din aval: În pofida inhibării KRAS, căile MAPK (MEK/ERK) sau PI3K/AKT/mTOR pot fi reactivate prin alte mutații ori mecanisme. Activarea acestora permite continuarea creșterii celulei.
4. Activarea căilor de ocolire: Receptorii factorilor de creștere, precum EGFR, MET, FGFR și HER2, pot susține creșterea celulară prin ocolirea KRAS. În special în cancerul colorectal, activarea EGFR este un mecanism important de rezistență la sotorasib.
5. Modificări fenotipice / plasticitate tumorală: Unele celule se pot transforma într-un alt subtip celular, de exemplu prin trecerea la fenotip mezenchimal, devenind mai puțin sensibile la medicament. Situația este descrisă și ca „rezistență adaptativă”.

Absorbția: Se administrează oral. Biodisponibilitatea este de aproximativ 37%. Timpul până la concentrația plasmatică maximă (Tmax) este de aproximativ 1 oră. Administrarea cu o masă bogată în grăsimi poate crește semnificativ concentrația plasmatică a sotorasibului. Clinic, poate fi luat cu sau fără alimente, dar administrarea cu alimente poate fi preferată.

Distribuția: Volumul de distribuție (Vd) este de aproximativ 211 L, indicând distribuția extinsă a sotorasibului în țesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 89%, ceea ce arată că sotorasibul circulă în mare parte sub formă legată.

Metabolizarea: Principala cale de metabolizare este hepatică, în special prin enzima CYP3A4. La metabolizare contribuie și glucuronoconjugarea (UGT1A1) și căile de hidroliză.

Eliminarea: Timpul de înjumătățire prin eliminare (t1/2) este de aproximativ 5 ore, fiind adecvat administrării o dată pe zi. Principala cale de eliminare este prin fecale, aproximativ 74%; prin urină se elimină aproximativ 6%. Cea mai mare parte a medicamentului eliminat a fost identificată sub formă nemodificată, ca substanță activă.

1. Cancer pulmonar fără celule mici cu mutație KRAS G12C

• Doza recomandată: 960 mg / zi (8 comprimate a 120 mg)
• Durata tratamentului: Se continuă până la progresia bolii sau apariția unei toxicități intolerabile.
• Administrare: De 1 dată pe zi; comprimatele trebuie înghițite întregi, fără a fi mestecate. Se recomandă administrarea cu sau fără alimente, preferabil la aceeași oră în fiecare zi.

2. Cancer colorectal metastatic cu mutație KRAS G12C

• Combinație: Se administrează în combinația Lumakras + panitumumab (Vectibix).
• Doza de sotorasib: 960 mg / zi (oral, ca în monoterapie).
• Doza de panitumumab: 6 mg/kg IV, la fiecare 14 zile (schema standard).
• Notă clinică: Se utilizează la pacienții care au primit anterior cel puțin două linii de chimioterapie. Această asociere este preferată pentru a preveni dezvoltarea rezistenței prin ocolirea semnalizării EGFR.

Parametrii interacțiunilor medicamentoase:

• Lumakras este metabolizat în principal de enzima CYP3A4. Inductorii puternici CYP3A4, precum rifampicina, pot scădea concentrația sanguină a medicamentului și eficacitatea tratamentului. Inhibitorii puternici CYP3A4, precum ketoconazolul, pot crește concentrația și riscul de reacții adverse. Asocierea cu astfel de agenți trebuie evitată.
• Absorbția sotorasibului este sensibilă la pH-ul gastric. Medicamentele care suprimă aciditatea gastrică, precum inhibitorii pompei de protoni (omeprazol) sau antagoniștii receptorilor H2 (famotidină), pot reduce absorbția și efectul. Dacă utilizarea lor este obligatorie, trebuie administrate cu câteva ore înainte sau după Lumakras.
• Antiacidele, medicamente gastrice care conțin aluminiu sau magneziu, pot reduce absorbția prin creșterea temporară a pH-ului. Între antiacide și sotorasib trebuie lăsat un interval de cel puțin 4 ore.
• Fiind substrat al transportorilor glicoproteină P (P-gp) și BCRP, poate interacționa cu medicamente care influențează acești transportori. Poate inhiba și transportorii OATP1B1/3, crescând concentrațiile sanguine ale statinelor, precum atorvastatina și rosuvastatina, și riscul de toxicitate musculară.

Avertismente clinice importante:

• Confirmarea mutației: Lumakras este eficient numai în tumorile care prezintă mutația KRAS G12C. Înaintea tratamentului, prezența mutației trebuie confirmată cu certitudine prin testare moleculară.
• Monitorizarea hepatotoxicității: Sotorasib prezintă un risc de afectare hepatică. AST, ALT și bilirubina trebuie verificate periodic în timpul tratamentului. Creșterile severe ale enzimelor pot necesita întreruperea temporară a tratamentului sau reducerea dozei.
• Riscul de pneumonită: Rareori poate provoca boală pulmonară interstițială sau pneumonie asociată medicamentului. La apariția unei dispnei noi, a tusei seci sau a modificărilor radiologice pulmonare, tratamentul trebuie oprit și trebuie inițiată îngrijirea medicală adecvată.
• Simptome gastrointestinale: Diareea ușoară până la moderată, greața, vărsăturile și durerea abdominală pot fi frecvente. În cazurile severe sunt necesare hidratarea și tratamentele de susținere.
• Sarcina și alăptarea: Poate avea efect teratogen în sarcină. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului și după acesta. Utilizarea în timpul alăptării nu este recomandată.
• Insuficiența renală și hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară până la moderată. În afectarea hepatică severă, farmacocinetica se poate modifica, motiv pentru care se recomandă monitorizare și supraveghere atentă.
• Administrarea regulată: Se administrează de 1 dată pe zi, fără omiterea dozelor. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat atent și trebuie aplicate protocoalele de tratament de susținere.

Reacțiile adverse observate în studiile clinice în timpul tratamentului cu sotorasib și frecvențele lor sunt următoarele: