ما هو Tramadol (Contramal)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 3 مارس 1995)
• الاسم التجاري: Ultram، Contramal (من أشهر العلامات)، وتوجد أيضًا أسماء تجارية أخرى مثل Conzip وRyzolt.
• المادة الفعالة: Tramadol hydrochloride
• طريقة الإعطاء: أقراص فموية (قصيرة وممتدة التحرر)، كبسولات فموية، قطرات / محلول فموي، حقن (وريدية أو عضلية)
• الفئة: مسكن أفيوني (مسكن شبيه بالمخدرات)
• التصنيف: مسكن للألم
• الشركة المصنعة: المصنع الأول: Janssen Pharmaceuticals (التابعة لـ Johnson & Johnson). وتصنعه حاليًا أيضًا شركات عديدة للأدوية الجنيسة.
• التوزيع في تركيا: تباع الأدوية المحتوية على Tramadol في تركيا بوصفة خضراء.
• الأسماء التجارية: يتوافر بعلامات مثل Contramal وDolparin وTramosel وTradoz.
• السرطانات المعتمد لها: Tramadol غير معتمد لعلاج السرطان مباشرة. لكنه يستخدم ضمن العلاج الداعم (التلطيفي) لضبط آلام السرطان المتوسطة إلى الشديدة لدى المرضى.

ما هو Tramadol؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Tramadol مسكن يؤثر في الجهاز العصبي المركزي. ويستخدم لعلاج الآلام المتوسطة إلى الشديدة. ورغم كونه مشتقًا أفيونيًا من حيث البنية الكيميائية، فإن تأثيره أضعف من الأفيونات التقليدية. ويُصرف بوصفة، ويُفضل خاصة لآلام ما بعد الجراحة وآلام الجهاز العضلي الهيكلي المزمنة والعلاج التلطيفي لآلام السرطان. ويُقيم في بعض بروتوكولات تدبير الألم بديلًا للأفيونات القوية مثل المورفين بسبب احتمال الاعتماد المنخفض.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

يعمل Tramadol عبر آليتين أساسيتين لتقليل الألم:

• ناهض مستقبل أفيوني: يرتبط Tramadol بمستقبلات μ-opioid (MOR) في مناطق معينة من الدماغ والنخاع الشوكي ويحدث تأثير ناهض جزئي. ويثبط هذا الارتباط نقل إشارات الألم فيقل الألم المدرك. وهذا التأثير أضعف من الأفيونات الناهضة الكاملة مثل المورفين.
• تثبيط استرداد أحاديات الأمين: يثبط Tramadol أيضًا استرداد الناقلين العصبيين السيروتونين والنورإبينفرين في الشق المشبكي. ويسهم ذلك خاصة في خفض تنظيم إشارات الألم على مستوى النخاع الشوكي؛ أي يقلل نقل الألم ويخفض الحساسية المركزية له.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 1977 : طُرح Tramadol لأول مرة في ألمانيا (من Grünenthal GmbH). (وبدأ استخدامه في بلدان كثيرة خارج الولايات المتحدة بالاسم التجاري «Tramal».)
• 1993: قدمت Janssen Pharmaceuticals طلب موافقة Tramadol إلى FDA في الولايات المتحدة.
• 3 مارس 1995: اعتمدت FDA دواء Tramadol باسم Ultram®. (مجال الاستخدام: علاج الألم المتوسط إلى الشديد. ولم يُصنف في البداية كمادة خاضعة للرقابة.)
• 10 أغسطس 1998: أوجبت FDA إضافة تحذير معزز عن مخاطر الاعتماد وإساءة الاستخدام لـ Tramadol. (أضيفت تحذيرات إلى بطاقة المنتج بشأن «احتمال الاعتماد».)
• 23 يوليو 2014: أدرجت إدارة مكافحة المخدرات الأمريكية (DEA) Tramadol رسميًا ضمن المواد الخاضعة للرقابة Schedule IV. (ومن هذا التاريخ دخل على المستوى الفيدرالي فئة الأدوية المضبوطة القابلة للتسبب بالاعتماد.)
• بعد 2015: وُسع اشتراط الوصفة وقيود الاستخدام لجميع منتجات Tramadol. وأضيفت تحذيرات سلامة خاصة بشأن استخدامه لدى الشباب والحوامل.
• سبتمبر 2017: نشرت FDA تحذيرًا يفرض قيودًا كبيرة على استخدام Tramadol لدى الأطفال والمراهقين. (وشدد خاصة على أن استخدامه بعد جراحة اللوزتين أو الناميات قد يسبب مشكلات تنفسية مهددة للحياة لدى الأطفال.)
• بين 2018-2023: ذكرت FDA أن tramadol من الأدوية التي تتطلب مراقبة دقيقة ضمن أزمة الأفيونات، وأدرجته في برامج التقييم العام لمخاطر الأدوية الأفيونية.

الترخيص في تركيا

رُخص Tramadol في تركيا بالأسماء والأشكال التجارية التالية:

• Contramal (Abdi İbrahim): كبسولة 50 mg، محلول حقن 100 mg/2 ml، قرص مضبوط التحرر 100 mg (Contramal Retard)
• Tramosel (İstanbul Ecza Koop): أمبولة 100 mg/2 ml (حقن IV/IM/SC)
• Zaldiar (Abdi İbrahim): Tramadol 37.5 mg + Paracetamol 325 mg قرص مغلف (مستحضر مشترك)

يمكن توفير جميع هذه المنتجات بوصفة خضراء، ويُحظر بيعها دون وصفة.

الاستطبابات العلاجية

• علاج الآلام المتوسطة والشديدة: يستخدم في حالات مثل ألم ما بعد الجراحة وألم الرضوض وآلام الجهاز العضلي الهيكلي.
• متلازمات الألم المزمن: يُفضل في حالات الألم المزمن مثل الفصال العظمي والانفتاق القرصي القطني.
• ألم السرطان: يستخدم لضبط الألم لدى مرضى السرطان ضمن العلاج التلطيفي.
• Tramadol مسكن فعال لعلاج الآلام الحادة والمزمنة كليهما.

هل يوجد تعويض مالي؟

يوجد تعويض من SGK. ومعلومات السعر الحالية كما يلي: 

• Contramal 50 mg، عدد 20 كبسولة 151,50 TL
• Contramal 100 mg/2 ml، عدد 5 أمبولات، 113,62 TL
• Contramal 100 mg/2 ml، عدد 10 أمبولات 151,50 TL
• Contramal 100 mg قرص مضبوط التحرر (Retard)، عدد 30 قرصًا 267,60 TL
• Tramturk، 100 mg/2 ml محلول للحقن، عدد 5 أمبولات 92,01 TL
• Tramadolor 50 mg، عدد 50 كبسولة 151,50 TL
• Zaldiar، Tramadol 37.5 mg + Paracetamol 325 mg، عدد 20 قرصًا 151,50 TL

آلية المقاومة

• تحمل المستقبلات الأفيونية: يؤثر Tramadol مسكنًا بالارتباط بمستقبلات μ-opioid. وقد يقل عددها (خفض التنظيم) أو حساسيتها مع الاستخدام الطويل. وبالتالي تلزم جرعة أعلى لتحقيق التأثير نفسه (يتطور التحمل).
• اختلاف استقلاب CYP2D6: يتحول Tramadol إلى مستقلبه الفعال O-desmethyltramadol في الكبد بإنزيم CYP2D6. وبعض الأفراد «ضعيفو الاستقلاب» جينيًا، فيكون تكوّن المستقلب الفعال غير كافٍ ويقل التأثير. ومن جهة أخرى، قد تضطرب مستوياته البلازمية لدى «فائقي سرعة الاستقلاب» بسبب الهدم السريع، مما يخلق خطر عدم الفعالية أو الآثار الجانبية.
• إزالة حساسية النواقل العصبية: يثبط Tramadol أيضًا استرداد السيروتونين والنورإبينفرين. وقد تتكيف هذه الأنظمة مع الوقت فتخفض الحساسية المشبكية. وقد يتراجع تأثير Tramadol المسكن بمرور الوقت.
• التكيف العصبي ومرونة مسار الألم: لدى مرضى الألم المزمن، قد تعيد مسارات الألم تنظيم نفسها (التحسس المركزي). وقد يعجز Tramadol عن التأثير في هذه التغيرات العصبية المرنة، وتتطور مقاومة دوائية.

الامتصاص

يُمتص Tramadol بسرعة عند تناوله فمويًا. ونسبة الامتصاص مرتفعة، ويبلغ توافره الحيوي نحو %70. لكن هذه النسبة تتوزع على الزمن بصورة أكثر توازنًا في الأقراص مضبوطة التحرر. ويستغرق بلوغ أعلى تركيز بلازمي عادة 1,5–2 ساعة بعد تناول tramadol الفموي.

التوزع

يتوزع Tramadol على نطاق واسع في سوائل الجسم وأنسجته. وارتباطه ببروتينات البلازما منخفض، نحو %20. ويتيح ذلك نشاطًا أكبر للدواء الدائر بشكله الحر. ولارتفاع حجم التوزع، يبلغ بسهولة تراكيز فعالة في الجهاز العصبي المركزي والدماغ.

الاستقلاب

• يُستقلب Tramadol أساسًا في الكبد. ويجري المسار الاستقلابي الرئيسي عبر نظام السيتوكروم P450 بإنزيمي CYP2D6 وCYP3A4.
• O-desmethyltramadol المتشكل عبر CYP2D6 (مستقلب M1) مسؤول بدرجة كبيرة عن تأثير tramadol المسكن القوي.
• تتشكل عبر CYP3A4 مستقلبات أخرى غير فعالة أو ضعيفة التأثير.
• قد يختلف الاستقلاب بين الأفراد، خاصة بحسب نشاط إنزيم CYP2D6 (قد تكون التأثيرات أوضح لدى فائقي سرعة الاستقلاب)

الإطراح

يُطرح Tramadol ومستقلباته أساسًا عبر الكلى. ويوجد في البول tramadol غير المتغير ومستقلباته معًا. ويبلغ متوسط عمره النصفي للإطراح نحو 6–7 ساعات. وقد تطول المدة في صيغ التحرر المضبوط. وعند انخفاض وظائف الكلى، يتباطأ إطراح tramadol ومستقلباته من الجسم، مما قد يزيد خطر السمية.

نطاق الجرعة

• الألم الحاد (مثل ما بعد الجراحة): فمويًا؛ تؤخذ 50–100 mg. ويمكن تكرارها عند الحاجة كل 4–6 ساعات. الجرعة اليومية القصوى: 400 mg.
• الألم المزمن (مثل الفصال العظمي وألم أسفل الظهر وألم السرطان): قرص مضبوط التحرر (شكل retard)؛ يؤخذ 100 mg مرة أو مرتين يوميًا. وتُعدل الجرعة عند الحاجة بزيادات أسبوعية مقدارها 100 mg. الجرعة اليومية القصوى: 400 mg.
• الحقن (عضلي، وريدي، تحت الجلد): الجرعة الابتدائية: 50–100 mg. تُكرر عند الحاجة كل 4–6 ساعات. الجرعة اليومية القصوى: 400 mg.
• المرضى المسنون (بعمر ≥ 75): يبدأ بجرعات أقل. وتُمدد فواصل الإعطاء. الجرعة اليومية القصوى: 300 mg.
• مرضى القصور الكلوي أو الكبدي: تُمدد فواصل الجرعات (مثل مرة كل 12 ساعة). تُخفض الجرعة اليومية القصوى (عادة 200 mg/gün، أي يوميًا).
• الاستخدام لدى الأطفال: تحت عمر 12: ممنوع الاستخدام. بعمر 12–18: يبدأ بجرعة 1–2 mg/kg ويمكن تكرارها كل 4–6 ساعات. ويجب ألا تتجاوز الجرعة القصوى حدود البالغين.
• ينبغي تحديد جرعات أشكال التحرر المضبوط بصورة تختلف عن سريعة التحرر.
• ينبغي تفضيل الجرعة المنخفضة لدى المعرضين لمتلازمة السيروتونين أو النوبات.

التداخلات الدوائية

• مثبطات الجهاز العصبي المركزي (المهدئات): يحدث Tramadol تأثيرًا مثبطًا في الدماغ. وعند استخدامه مع الكحول أو البنزوديازيبينات (مثل diazepam وlorazepam) أو أفيونات أخرى أو مضادات الذهان، يزداد خطر تثبيط التنفس والتهدئة المفرطة وتشوش الوعي.
• الأدوية التي ترفع السيروتونين: يثبط Tramadol استرداد السيروتونين. وقد تحدث متلازمة السيروتونين مع SSRI (مثل sertraline وfluoxetine) أوSNRI (مثل venlafaxine وduloxetine) أومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (مثل amitriptyline) أومثبطات MAO (مثل selegiline). وقد تهدد المتلازمة الحياة وتظهر بهياج وتقلصات وحمى وتعرق.
• أدوية الصرع (مضادات الاختلاجات): قد يزيد Tramadol خطر النوبات (الاختلاجات). ويزداد الخطر أكثر خاصة عند استخدامه مع أدوية الصرع (مثل carbamazepine).
• مثبطات أو محفزات إنزيمي CYP2D6 وCYP3A4: يُستقلب Tramadol في الكبد بإنزيمي CYP2D6 وCYP3A4. وتقلل مثبطات CYP2D6 (مثل fluoxetine وparoxetine) تكوّن المستقلب الفعال، وقد يضعف التأثير. وتؤخر مثبطات CYP3A4 (مثل ketoconazole وerythromycin) إطراح tramadol وقد تزيد خطر آثاره الجانبية. وقد تقلل محفزات CYP3A4 (مثل rifampicin) فعاليته.
• مضادات التخثر (مميعات الدم): قد يزيد Tramadol خطر النزف مع مشتقات الكومارين مثل warfarin. ويجب رصد INR بعناية.
• أدوية الشقيقة (التريبتانات): قد يزيد الاستخدام المشترك لـ Tramadol مع sumatriptan أو التريبتانات الأخرى خطر متلازمة السيروتونين برفع مستوياته.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• خطر تثبيط التنفس: قد يثبط Tramadol مركز التنفس، خاصة بجرعات مرتفعة أو مع مثبطات الجهاز العصبي المركزي الأخرى. ويكون الخطر أعلى لدى المسنين ومرضى الرئة مثل KOAH أو المصابين بمتلازمة انقطاع النفس النومي.
• تطور الاعتماد والتحمل: يحمل Tramadol خطر اعتماد أقل من الأفيونات التقليدية؛ لكن قد يتطور تحمل واعتماد نفسي/جسدي مع الاستخدام الطويل أو مرتفع الجرعة. ويجب الحذر خاصة لدى ذوي سوابق إساءة استخدام المواد.
• خطر متلازمة السيروتونين: لأن Tramadol يثبط استرداد السيروتونين، فقد تتطور متلازمته المهددة للحياة، خاصة مع الأدوية السيروتونينية (مثل SSRI وSNRI والتريبتانات). لذلك ينبغي مراقبة المرضى لأعراض كتعرق مفرط أو هياج أو تقلصات أو حمى شديدة.
• خطر النوبات: قد يزيد Tramadol خطر الاختلاجات لدى مرضى الصرع أو مع الأدوية الخافضة لعتبة النوبات. ولدى ذوي الصرع المعروف لا يستخدم إلا عند الضرورة المطلقة وبجرعات منخفضة.
• القصور الكلوي والكبدي: يُستقلب Tramadol ويُطرح في الكبد والكلى. ويزداد خطر تراكمه في الجسم لدى قصور هذين العضوين، مما يرفع خطر السمية. وتلزم عندئذ تعديلات جرعة وفواصل جرعات أطول.
• المرضى المسنون: تتباطأ إزالة الدواء لدى المسنين وتزداد آثارُه الجانبية. ويرتفع خاصة خطر الدوخة والسقوط وتثبيط التنفس. لذلك ينبغي البدء بجرعات منخفضة ومراقبتهم بعناية.
• الحمل والرضاعة: فئة الحمل C. ورغم رصد آثار سلبية في الدراسات الحيوانية، لا توجد دراسات بشرية كافية. وينبغي تجنب استخدامه خاصة في الثلث الأخير للحمل. وينتقل tramadol إلى حليب الأم، ولا يوصى به أثناء الرضاعة لاحتمال تثبيط تنفس الرضيع.
• الاستخدام مع الكحول والمثبطات الأخرى: يزيد Tramadol خطر التهدئة المفرطة وتثبيط التنفس والغيبوبة عند تناوله مع الكحول ومثبطات الجهاز العصبي المركزي الأخرى. وينبغي نصح المرضى بوضوح بتجنب هذه المشاركات.
• خطر الجرعة الزائدة في المنتجات المشتركة: قد يوجد Tramadol مع مسكنات أخرى مثل paracetamol في بعض الأدوية المشتركة (مثل Zaldiar). ويجب عدم تجاوز حد جرعة tramadol أو الدواء المصاحب في هذه المشاركات.
• بطيئو وسريعو الاستقلاب: بسبب الفروق الجينية، يستقلب بعض الأفراد tramadol بسرعة كبيرة أو ببطء شديد. ويزداد خطر الآثار الجانبية لدى فائقي السرعة، بينما قد تنخفض فعالية التسكين لدى بطيئي الاستقلاب. وينبغي النظر في تعديل الجرعة أو علاج بديل لديهم.

الآثار الجانبية

• الغثيان %25-30
• الدوخة %20-25
• الإمساك %15-20
• الصداع %15-18
• النعاس (التهدئة) %15-20
• جفاف الفم %10-15
• القيء %10-15
• زيادة التعرق %5-10
• التعب %5-10
• عسر الهضم %5-10
• الإسهال %5-8
• الحكة %5-8
• القلق نحو %5
• الوهن نحو %5
• الرعاش %3-5
• الخفقان (تسرع القلب) %2-4
• هبوط الضغط (انخفاض ضغط الدم) %2-4
• التشوش (اضطراب الوعي) %2-3
• نوبات (اختلاجات) <%1
• متلازمة السيروتونين <%1
• تفاعلات تحسسية (طفح، شرى) <%1