Что такое трамадол (Contramal)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 3 марта 1995 года)
• Торговое название: Ultram, Contramal — одно из наиболее известных названий; также выпускается под названиями Conzip, Ryzolt и другими.
• Действующее вещество: Трамадола гидрохлорид
• Способ применения: Таблетки для приёма внутрь с немедленным и пролонгированным высвобождением; капсулы; капли или раствор для приёма внутрь; инъекции — внутривенные или внутримышечные
• Класс: Опиоидный анальгетик (наркотикоподобное обезболивающее средство)
• Категория: Обезболивающее средство (анальгетик)
• Производитель: Первоначальный производитель — Janssen Pharmaceuticals, входящая в Johnson & Johnson. Сегодня также выпускается многими производителями дженериков.
• Доступность в Турции: Препараты трамадола в Турции отпускаются по зелёному рецепту.
• Торговые названия: Представлен под марками Contramal, Dolparin, Tramosel, Tradoz и другими.
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Трамадол не одобрен для непосредственного лечения рака. Однако он применяется у онкологических пациентов для контроля умеренной и сильной боли в рамках поддерживающей, паллиативной терапии.

Что такое трамадол и как он действует?

Трамадол — анальгетик, то есть обезболивающее средство, действующее на центральную нервную систему. Применяется при боли умеренной и сильной интенсивности. Хотя по химической структуре это производное опиоидов, его действие слабее, чем у классических опиоидов. Рецептурный трамадол используют, в частности, при послеоперационной боли, хронической скелетно-мышечной боли и для паллиативного обезболивания при раке. Из-за низкого потенциала зависимости в некоторых протоколах обезболивания его рассматривают как альтернативу сильным опиоидам, например морфину.

Каков механизм действия?

Трамадол уменьшает боль посредством двух основных механизмов:

• Агонизм опиоидных рецепторов: трамадол связывается с μ-опиоидными рецепторами (MOR) в определённых областях головного и спинного мозга и действует как частичный агонист. Это подавляет передачу болевых сигналов и уменьшает воспринимаемую боль. Данный эффект трамадола слабее, чем у полных опиоидных агонистов, например морфина.
• Ингибирование обратного захвата моноаминов: трамадол также подавляет обратный захват серотонина и норадреналина из синаптической щели. Это способствует подавлению передачи болевых сигналов, особенно на спинальном уровне. Таким образом, он одновременно уменьшает передачу боли и центральную чувствительность к ней.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 1977 год: Трамадол впервые выведен на рынок в Германии компанией Grünenthal GmbH. Во многих странах за пределами США его начали применять под торговым названием Tramal.
• 1993 год: Janssen Pharmaceuticals подала в FDA заявку на одобрение трамадола в США.
• 3 марта 1995 года: FDA одобрило трамадол под названием Ultram® для лечения умеренной и сильной боли. Изначально он не относился к контролируемым веществам.
• 10 августа 1998 года: FDA обязало усилить предупреждения о рисках зависимости и злоупотребления трамадолом. В маркировку препарата добавлены предупреждения о потенциале зависимости.
• 23 июля 2014 года: Управление по борьбе с наркотиками США (DEA) официально включило трамадол в список контролируемых веществ Schedule IV. С этой даты на федеральном уровне он отнесён к контролируемым препаратам, способным вызывать зависимость.
• После 2015 года: Для всех препаратов трамадола расширены требования о рецептурном отпуске и ограничения применения. Дополнительные предупреждения касались, в частности, подростков и беременных.
• Сентябрь 2017 года: FDA опубликовало предупреждение с серьёзными ограничениями применения трамадола у детей и подростков. В частности, подчёркивалось, что после удаления нёбных миндалин или аденоидов он может вызывать у детей угрожающие жизни нарушения дыхания.
• 2018-2023 годы: FDA указало, что трамадол входит в число препаратов, требующих тщательного наблюдения в контексте опиоидного кризиса, и включило его в общие программы оценки рисков опиоидных лекарств.

Регистрация в Турции

В Турции трамадол зарегистрирован под следующими торговыми названиями и в следующих формах:

• Contramal (Abdi İbrahim): капсулы 50 mg, раствор для инъекций 100 mg/2 ml, таблетки с контролируемым высвобождением 100 mg (Contramal Retard)
• Tramosel (İstanbul Ecza Koop): ампулы 100 mg/2 ml (инъекции IV/IM/SC)
• Zaldiar (Abdi İbrahim): таблетки, покрытые плёночной оболочкой, трамадол 37,5 mg + парацетамол 325 mg (комбинированный препарат)

Все эти препараты отпускаются по зелёному рецепту; безрецептурная продажа запрещена.

Терапевтические показания

• Лечение умеренной и сильной боли: Применяется при послеоперационной, травматической, скелетно-мышечной боли и других подобных состояниях.
• Хронические болевые синдромы: Используется при хронических болезненных состояниях, например остеоартрите и грыже межпозвоночного диска.
• Боль при раке: Применяется для контроля боли у онкологических пациентов в рамках паллиативной терапии.
• Трамадол — эффективный анальгетик при острой и хронической боли.

Возмещается ли стоимость?

Стоимость возмещается SGK. Текущие цены приведены ниже: 

• Contramal 50 mg, 20 капсул — 151,50 TL
• Contramal 100 mg/2 ml, 5 ампул — 113,62 TL
• Contramal 100 mg/2 ml, 10 ампул — 151,50 TL
• Contramal, таблетки с контролируемым высвобождением 100 mg (Retard), 30 таблеток — 267,60 TL
• Tramturk, раствор для инъекций 100 mg/2 ml, 5 ампул — 92,01 TL
• Tramadolor 50 mg, 50 капсул — 151,50 TL
• Zaldiar, трамадол 37,5 mg + парацетамол 325 mg, 20 таблеток — 151,50 TL

Механизмы устойчивости

• Толерантность опиоидных рецепторов: трамадол обезболивает, связываясь с μ-опиоидными рецепторами. При длительном применении число этих рецепторов или их чувствительность могут снижаться. Поэтому для того же эффекта требуется более высокая доза — развивается толерантность.
• Различия метаболизма CYP2D6: в печени трамадол преобразуется ферментом CYP2D6 в активный метаболит O-десметилтрамадол. Некоторые люди генетически являются медленными метаболизаторами: у них активного метаболита образуется недостаточно, и эффект снижается. У сверхбыстрых метаболизаторов из-за быстрого распада концентрации в плазме также могут быть нестабильными, что создаёт риск неэффективности или нежелательных явлений.
• Снижение чувствительности нейромедиаторных систем: трамадол также подавляет обратный захват серотонина и норадреналина. Со временем эти системы могут адаптироваться, снижая синаптическую чувствительность. Обезболивающее действие трамадола может ослабевать.
• Нейрональная адаптация и пластичность болевых путей: при хронической боли болевые пути могут перестраиваться — возникает центральная сенситизация. При таких нейропластических изменениях трамадол может оказаться неэффективным и может развиваться фармакологическая устойчивость.

Всасывание

При приёме внутрь трамадол быстро всасывается. Степень всасывания высокая, биодоступность — около 70%. В таблетках с контролируемым высвобождением этот процесс более равномерно распределён во времени. Максимальная концентрация в плазме после перорального приёма обычно достигается через 1,5–2 часа.

Распределение

Трамадол широко распределяется в жидкостях и тканях организма. Связывание с белками плазмы низкое — около 20%. Это позволяет циркулирующей свободной форме проявлять большую активность. Благодаря высокому объёму распределения эффективные концентрации легко достигаются в центральной нервной системе и головном мозге.

Метаболизм

• Трамадол преимущественно метаболизируется в печени. Основной метаболический путь проходит через ферменты CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома P450.
• Образующийся с участием CYP2D6 O-десметилтрамадол — метаболит M1 — в значительной степени отвечает за сильное обезболивающее действие трамадола.
• При участии CYP3A4 также образуются другие неактивные или слабоактивные метаболиты.
• Метаболизм может различаться у разных людей, особенно в зависимости от активности CYP2D6; у сверхбыстрых метаболизаторов эффекты могут быть более выраженными.

Выведение

Трамадол и его метаболиты выводятся преимущественно почками. В моче обнаруживаются как неизменённый препарат, так и метаболиты. Средний период полувыведения составляет около 6–7 часов; у форм с контролируемым высвобождением он может быть дольше. При снижении функции почек выведение трамадола и его метаболитов замедляется, что может повышать риск токсичности.

Режим дозирования

• Острая боль, например послеоперационная: Внутрь принимают 50–100 mg. При необходимости можно повторять каждые 4–6 часов. Максимальная суточная доза — 400 mg.
• Хроническая боль, например при остеоартрите, боли в пояснице или раке: Таблетки с контролируемым высвобождением — форма ретард: по 100 mg один или два раза в сутки. При необходимости дозу корректируют с еженедельным увеличением на 100 mg. Максимальная суточная доза — 400 mg.
• Инъекции — внутримышечные, внутривенные, подкожные: Начальная доза — 50–100 mg. При необходимости повторяют каждые 4–6 часов. Максимальная суточная доза — 400 mg.
• Пожилые пациенты (возраст ≥75 лет): Начинают с более низких доз и увеличивают интервалы между введениями. Максимальная суточная доза — 300 mg.
• Пациенты с почечной или печёночной недостаточностью: Интервалы между дозами увеличивают, например до 12 часов. Максимальную суточную дозу уменьшают, обычно до 200 mg/день.
• Применение у детей: До 12 лет применение противопоказано и запрещено. В возрасте 12–18 лет начинают с 1–2 mg/kg и при необходимости повторяют каждые 4–6 часов. Максимальная доза не должна превышать взрослые пределы.
• Формы с контролируемым высвобождением следует дозировать иначе, чем формы с немедленным высвобождением.
• При риске серотонинового синдрома или судорог следует предпочитать низкую дозу.

Лекарственные взаимодействия

• Средства, угнетающие центральную нервную систему (седативные препараты): Трамадол оказывает угнетающее действие на головной мозг. При сочетании с алкоголем, бензодиазепинами — например диазепамом и лоразепамом, — другими опиоидами или антипсихотиками повышается риск угнетения дыхания, чрезмерной седации и спутанности сознания.
• Препараты, повышающие уровень серотонина: Трамадол подавляет обратный захват серотонина. При сочетании с SSRI, например сертралином и флуоксетином; SNRI, например венлафаксином и дулоксетином; трициклическими антидепрессантами, например амитриптилином; ингибиторами MAO, например селегилином, может развиваться серотониновый синдром. Он способен угрожать жизни и проявляется возбуждением, судорогами, повышением температуры и потливостью.
• Противоэпилептические препараты (противосудорожные средства): Трамадол может повышать риск судорог. При совместном применении с препаратами, используемыми при эпилепсии, например карбамазепином, риск судорог возрастает ещё больше.
• Ингибиторы или индукторы ферментов CYP2D6 и CYP3A4: Трамадол метаболизируется в печени ферментами CYP2D6 и CYP3A4. Ингибиторы CYP2D6, например флуоксетин и пароксетин, уменьшают образование активного метаболита и могут ослаблять действие. Ингибиторы CYP3A4, например кетоконазол и эритромицин, замедляют выведение и могут повышать риск нежелательных явлений. Индукторы CYP3A4, например рифампицин, могут снижать эффективность трамадола.
• Антикоагулянты — средства, уменьшающие свёртываемость крови: При сочетании с производными кумарина, например варфарином, трамадол может увеличивать риск кровотечения. Необходим тщательный контроль INR.
• Препараты от мигрени (триптаны): Совместное применение трамадола с суматриптаном или другими триптанами может повышать уровень серотонина и риск серотонинового синдрома.

Ситуации, требующие внимания

• Риск угнетения дыхания: Трамадол может подавлять дыхательный центр, особенно в высоких дозах или при сочетании с другими средствами, угнетающими центральную нервную систему. Риск выше у пожилых людей, пациентов с заболеваниями лёгких, например ХОБЛ, и людей с синдромом апноэ сна.
• Развитие зависимости и толерантности: Риск зависимости при применении трамадола ниже, чем у классических опиоидов; однако при длительном применении или высоких дозах возможны толерантность и психическая либо физическая зависимость. Особая осторожность необходима при злоупотреблении психоактивными веществами в анамнезе.
• Риск серотонинового синдрома: Поскольку трамадол подавляет обратный захват серотонина, особенно при сочетании с серотонинергическими средствами — SSRI, SNRI и триптанами — может развиваться угрожающий жизни серотониновый синдром. Необходимо наблюдать за такими проявлениями, как чрезмерная потливость, возбуждение, судороги и высокая температура.
• Риск судорог: Трамадол может повышать риск судорог у пациентов с эпилепсией или при сочетании со средствами, снижающими судорожный порог. При установленной эпилепсии его следует использовать только при абсолютной необходимости и в низких дозах.
• Почечная и печёночная недостаточность: Трамадол метаболизируется и выводится при участии печени и почек. При недостаточности этих органов повышается риск накопления препарата и токсичности. В таких случаях необходимы коррекция дозы и увеличение интервалов между приёмами.
• Пожилые пациенты: У пожилых людей выведение замедляется, а частота нежелательных явлений увеличивается. Особенно высок риск головокружения, падений и угнетения дыхания. Поэтому следует начинать с низких доз и тщательно наблюдать за пациентом.
• Беременность и грудное вскармливание: Категория риска при беременности — C. В исследованиях на животных наблюдались неблагоприятные эффекты, но достаточных исследований у людей нет. Следует избегать применения, особенно в последнем триместре. В период грудного вскармливания применение не рекомендуется, поскольку трамадол проникает в молоко и может угнетать дыхание у ребёнка.
• Сочетание с алкоголем и другими угнетающими средствами: При совместном применении с алкоголем и другими средствами, угнетающими центральную нервную систему, трамадол повышает риск чрезмерной седации, угнетения дыхания и комы. Пациентам следует настоятельно рекомендовать избегать этих сочетаний.
• Риск передозировки комбинированных препаратов: В некоторых комбинированных лекарствах, например Zaldiar, трамадол содержится вместе с другими анальгетиками, такими как парацетамол. При их применении нельзя превышать максимальную дозу ни трамадола, ни сопутствующего компонента.
• Медленные и быстрые метаболизаторы: Из-за генетических различий некоторые люди метаболизируют трамадол очень быстро или очень медленно. У сверхбыстрых метаболизаторов повышается риск нежелательных явлений, а у медленных может снижаться обезболивающий эффект. Для них следует рассмотреть коррекцию дозы или альтернативное лечение.

Нежелательные явления

• Тошнота — 25-30%
• Головокружение — 20-25%
• Запор — 15-20%
• Головная боль — 15-18%
• Сонливость (седация) — 15-20%
• Сухость во рту — 10-15%
• Рвота — 10-15%
• Повышенная потливость — 5-10%
• Утомляемость — 5-10%
• Нарушение пищеварения (диспепсия) — 5-10%
• Диарея — 5-8%
• Зуд — 5-8%
• Тревожность — около 5%
• Слабость — около 5%
• Дрожь (тремор) — 3-5%
• Сердцебиение (тахикардия) — 2-4%
• Гипотензия (снижение артериального давления) — 2-4%
• Спутанность сознания — 2-3%
• Судороги — <1%
• Серотониновый синдром — <1%
• Аллергические реакции (сыпь, крапивница) — <1%